Diagnostik og behandling af maturity onset diabetes of the young type 3

Maturity onset diabetes of the young (MODY) er en gruppe af arveligt betingede monogenetiske diabetesformer, som udgør 1-2% af alle tilfælde af diabetes [1]. P.t. er 14 undertyper af MODY identificeret, og hovedparten af dem er meget sjældne. De forskellige undertyper fremgår af Tabel 1 [2, 3]. Den hyppigste MODY-form (~ 50% af alle) skyldes mutationer i genet hepatocyte nuclear factor 1-alfa (HNF1A) og betegnes HNF1A-diabetes eller MODY type 3 (MODY3) [4].
I Danmark er 300-400 personer diagnosticeret med MODY3, men 3.000-6.000 estimeres at have sygdommen uden at vide det [5]. Diagnostik af MODY3 er udfordrende og vigtig fordi: 1) Diagnosen giver mulighed for genetisk rådgivning [6], 2) behandlingen afviger fra behandlingen af øvrige diabetesformer [6], og 3) risikoen for både mikro- og makrovaskulære diabetiske komplikationer er på niveau med risikoen ved type 1-diabetes (T1D) og type 2-diabetes (T2D) [7]. Mange patienter med MODY3 bliver ofte fejlagtigt behandlet med insulin på grund af misklassifikation af deres diabetestype. Selv efter længerevarende insulinbehandling kan patienter med MODY3 ofte opnå signifikant forbedret glykæmisk kontrol og mindre udsving af plasmaglukoseniveau ved at skifte fra insulin til sulfonyl-urinstof (SU) [8]. Ligesom i anden diabetesbehandling er god glykæmisk kontrol og reduktion af øvrige kardiovaskulære risikofaktorer essentiel for en god prognose. I denne artikel beskrives kliniske karakteristika, diagnostik og behandling af patienter med MODY3.

KLINISK PRÆSENTATION OG DIAGNOSTICERING

Klinisk stilles diagnosen MODY, når følgende karakteristika er opfyldt: 1) hyperglykæmi, 2) autosomal dominant arvegang (diabetes i mindst to på hinanden følgende generationer), 3) tidlig diabetesdebut (mindst et familiemedlem med debut af diabetes før 25-årsalderen), 4) målbart C-peptid i plasma tre år efter diabetesdebut og 5) fravær af pankreatiske autoantistoffer:
glutamatdecarboxylase (GAD) og islet cell antibodies (Tabel 2) [6]. Underinddeling af MODY-type og sikker diagnose kræver en gentest. Overordnet er de novo-MODY-mutationer velbeskrevet i litteraturen, men de er en diagnostisk udfordring [10]. Derfor bør gentestning altid overvejes hos unge mennesker (< 35 år), der har diabetes uden tegn på autoimmundiabetes og opfylder et af følgende kriterier: GAD-antistofnegative, mere end et års diabetesvarighed uden insulinbehandling eller målbart C-peptid efter mere end tre års diabetesvarighed. Af Tabel 2 fremgår, hvilke patienter der skal henvises til gentest.

PATOFYSIOLOGISKE KARAKTERISTIKA VED
MODY TYPE 3

Nedsat insulinrespons ved stigende plasmaglukose

Hos raske personer med normal glukosetolerans (NGT) stiger den intracellulære koncentration af adenosintrifosfat (ATP) ved stigende plasmaglukoseniveau pga. øget glukoseoptagelse og glukosemetabolisme. ATP binder og lukker ATP-afhængige kaliumkanaler (K_ATP-kanal) og udløser derved depolarisering af cellemembranen. Depolariseringen aktiverer spændingsafhængige calciumkanaler, hvilket udløser eksocytose af insulin fra betacellerne [11]. Patienter med MODY3 har en lavere insulinudskillelse ved stigende plasma-glukose end raske personer [12]. Årsagen til den nedsatte glukoseomsætning er primært nedsat ekspression af glykolytiske og mitokondrielle enzymer. Konsekvensen er en reduceret produktion af ATP, hvilket resulterer i en nedsat insulinsekretion og efterfølgende hyper-glykæmi [11, 13]. SU binder til SU-receptor-1, s om er en subunit på K_ATP-kanalerne, og lukker derved K_ATP-
kanalerne. SU omgår således de lave glukose- og ATP-koncentrationer i betacellen og øger insulinsekretio-nen effektivt hos patienter med MODY3 (Figur 1) [14,
15].

Nedsat effekt af inkretinhormoner

Inkretinhormonerne glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) og glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) udskilles fra tarmens enteroendokrine celler i forbindelse med fødeindtagelse [16]. Hos personer med NGT spiller GIP og GLP-1 centrale roller i den glukoseafhængige insulinsekretion. Glukoseafhængigheden betyder, at den insulinotrope effekt forekommer ved et plasmaglukoseniveau > 4-5 mmol/l [16]. GLP-1 hæmmer tillige glukagonsekretionen ved et stigende plasmaglukoseniveau [17]. GLP-1’s effekter på både insulin- og glukagonproduktionen forklarer den veldokumenterede glukosereducerende effekt af GLP-1-receptor-
agonister (GLP-1RA). Patienter med MODY3 har en
normal sekretion af både GIP og GLP-1, men den insulinotrope effekt ved fysiologiske plasmakoncentrationer for begge hormoner er dog væsentligt reduceret og bidrager til postprandial hyperglykæmi [18]. Blandt andet pga. en nedsat glukagonostatisk effekt af GLP-1 ses eleverede postprandiale plasmaniveauer af glukagon hos patienter med MODY3 og T2D [19], hvilket bidrager yderligere til forhøjede plasmaglukoseværdier via øget endogen glukoseproduktion i leveren [20].

Insulinsensitivitet

Patienter med MODY3 har i modsætning til patienter med T2D en normal eller øget insulinsensitivitet [21].

Glukosuri

Patienter med MODY3 har ofte glukosuri selv ved normale plasmaglukoseværdier [12]. Mutationer i HNF1A forårsager nedsat ekspression af transportproteinet
sodium glucose transporter 2 (SGLT-2). SGLT-2 er lokaliseret i de proksimale renale tubuli og er hos raske personer ansvarlig for 90% af reabsorptionen af den i nyrerne filtrerede glukose. Den nedsatte ekspression af SGLT-2 hos patienter med MODY3 forårsager derfor et øget tab af glukose i urinen [22].

Fravær af fedme og hyperlipidæmi

I modsætning til patienter med T2D er patienter med MODY3 typisk normalvægtige. Biokemisk ses ofte forhøjet/normalt niveau af højdensitetslipoproteinkolesterol og normalt niveau af triglycerider [6].

High sensitivity C-reactive protein som biomarkør

High sensitivity C-reactive protein kan anvendes i forskningsmæssig sammenhæng som biomarkør til den fænotypiske adskillelse af MODY3 fra andre diabetesformer. Baggrunden er, at promotoren for C-reaktivt protein-genet binder til HNF1A [23].

BEHANDLING

MODY3 er en progressiv sygdom med et kontinuerligt tab af betacellefunktion [15, 24]. Førstevalgsbehandling af glukosereducerende medicin til patienter med MODY3 er langtidsvirkende SU (f.eks. glimepirid, gli-clazid og glibenclamid) [15]. Nogle patienter kan i årevis behandles med livsstilsintervention og en lav dosis SU. Andre har behov for insulin eller anden behandling i kombination med SU få år efter diabetesdebut [5].
P.t. findes der ingen studier af adjuverende behandling som supplement til SU. Nedenfor gennemgås evidensen for de ikkeinsulinbaserede behandlingsformer.

Sulfonylurinstof

Det er veldokumenteret, at SU reducerer plasmaglu-
koseniveauet særdeles effektivt hos patienter med MODY3 grundet den ovenfor beskrevne effekt på insulinfrigivelsen. P.t. findes der imidlertid kun to kliniske interventionsstudier af kortere varighed, hvor man har dokumenteret effekten af langtidsvirkende SU [15, 20]. I et 12-ugers klinisk overkrydsningsstudie med to perioder på hver seks ugers behandling med henholdsvis gliclazid og metformin fandt man en 5,2 gange større reduktion af fasteplasmaglukose med gliclazid end med metformin hos patienter med MODY3 (absolut reduktion 4,7 vs. 0,9 mmol/l (p = 0,0007)). Samme studie viste en fire gange større effekt af gliclazid hos patienter med MODY3 end hos patienter med T2D [15]. Pga. disse fund omtales patienter med MODY3 som »hypersensitive« over for SU [14]. I tråd med dette fandt man under en kombineret måltids- og cykeltest af 15 patienter med MODY3, at 40 % udviklede let hypoglykæmi efter monoadministration af glibenclamid [25]. På trods af risikoen for hypoglykæmi anbefales et langtidsvirkende SU spredt på en eller to doser som førstevalgsbehandling. Ved påbegyndelse af behandling med glimepirid bør en døgndosis aldrig overstige 0,5 mg (halvdelen af startdosis ved T2D). Ved problemer med hypoglykæmi kan kortidsvirkende SU (f.eks. repaglinid) anvendes som alternativ før måltider 3-4 gange dagligt.

Metformin og glitazoner

Metformin er førstevalgsbehandling til patienter med T2D. Metformin og glitazoner virker bl.a. ved at øge insulinsensitiviteten [26]. Metformin har en begrænset effekt på glykæmisk kontrol ved MODY3 pga. normal eller forhøjet insulinsensitivitet [15]. Effekten af glitazoner må ligeledes forventes at være begrænset, men er ikke undersøgt. Om metformin har en plads som supplement til SU hos overvægtige patienter med MODY3, vides ikke.

Dipeptidyl peptidase 4-hæmmere

Hæmmere af enzymet dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) er perorale antidiabetika, der virker ved at øge koncentrationen af endogent aktivt GIP og GLP-1 i blodet [27]. DPP-4-hæmmere er ikke undersøgt systematisk hos patienter med MODY3. Kasuistisk har DPP-4-hæmmere i tillæg til SU vist en betydelig reduktion af glykeret hæmoglobin (HbA_1c), forbedring af plasmaglukoseudsving, specielt ved måltider, og en væsentlig stigning i insulinfrigivelse ved intravenøs glukosebelastningstest [27]. Hos patienter med T2D er den plasmaglukosesænkende effekt af DPP-4-hæmmere knyttet til en øget koncentration af GLP-1 og ikke af GIP [28]. Ved MODY3 tyder studier på, at GIP har en delvist bevaret effekt på insulinudskillelsen [21]. Det kan indikere, at DPP-4-hæmmere er mere potente hos patienter med MODY3 end hos patienter med T2D, men den kliniske relevans og GIP’s bidrag til den glukosesænkende effekt af DPP-4-hæmmere ved MODY3 er uvis.

Glukagonlignende peptid 1-receptoragonister

I et 12-ugers placebokontrolleret overkrydsningsstudie blev 16 patienter med MODY3 behandlet i to perioder på hver seks uger med henholdsvis glimepirid og lira-glutid (en GLP-1RA). Glimepirid viste en signifikant større reduktion af fasteplasmaglukose end liraglutid (absolut reduktion: –2,8 ± 0,7 mmol/l og –1,6 ± 0,5 mmol/l (p = 0,003)). Dog udløste glimepiridbehandling 18 episoder med mild hypoglykæmi mod kun en episode ved liraglutidbehandling [20]. Studiet viste, at GLP-1RA havde en klinisk relevant glukosesænkende effekt hos patienter med MODY3 og lav risiko for hypoglykæmi. Dette er i tråd med resultaterne af studier af GLP-1RA hos patienter med T2D, hvor risikoen for hypoglykæmi også var lav [29]. Hvis der er problemer med hypoglykæmi ved SU-monoterapi, kan GLP-1RA anvendes som monoterapi.

Sodium glucose transporter 2-hæmmere

SGLT-2-hæmmere reducerer plasmaglukoseniveauet ved at mindske reabsorptionen af den i nyrerne filtrede glukose [30]. Det er ikke klinisk testet, om SGLT-2-hæmmere kan øge den renale udskillelse af glukose yderligere trods nedsat ekspression af SGLT-2 hos patienter med MODY3.

KONKLUSION

MODY3 er en monogen diabetestype, der ofte misklassificeres som enten T1D eller T2D. Misklassifikation medfører ofte suboptimal diabetesbehandling og -kontrol. Gentestning bør overvejes hos alle unge (< 35 år) personer, der har diabetes uden tegn på autoimmundiabetes og opfylder et af følgende kriterier: GAD-antistof negative, mere end et års diabetesvarighed uden insulinbehandling eller målbart C-peptidniveau efter mere end tre års diabetesvarighed. Langtidsvirkende SU er en effektiv behandling til patienter med MODY3 og er derfor førstevalgsbehandling. SU-behandlingen har dog kliniske begrænsninger i form af hypoglykæmi pga. både normal insulinfølsomhed og en stor effekt på insulinfrigivelse. Ved problemer med recidiverende hypoglykæmi bør kortidsvirkende måltidsadministrerede SU forsøges. GLP-1RA reducerer plasmaglukose mindre effektivt, men med en lavere risiko for hypoglykæmi end langtidsvirkende SU. GLP-1RA anbefales derfor ikke brugt rutinemæssigt i klinikken. DPP-4-hæmmere har på kasuistisk basis i kombination med SU vist sig at være særdeles effektive. Metformin, glitazoner og SGLT-2-hæmmere anbefales ikke i behandlingen af MODY3 pga. begrænset effekt og manglende kliniske studier. I tilfælde af at den perorale behandling ikke er tilstrækkelig, bør patienterne overgå til insulinbehandling. P.t. findes der ingen kliniske studier, hvor man har vurderet kombinationsbehandling med flere glukose-reducerende lægemidler hos patienter med MODY3. Givet patofysiologien ved MODY3 forekommer en kombinationsterapi med SU og inkretinbaserede lægemidler (DPP-4-hæmmere eller GLP-1RA) at være oplagt. Derfor udfører vores forskningsgruppe i nærmeste fremtid det hidtil største interventionsstudie med patienter med MODY3, hvor SU-monoterapi sammenlignes med en kombination af SU + DPP-4-hæmmere.

Korrespondance: Tina Vilsbøll.
E-mail: tina.vilsboell.lauritsen.01@regionh.dk

Antaget: 11. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. februar 2018

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

*) Delt førsteforfatterskab