Diagnostik og behandling af neglesvamp

Neglesvamp, onykomykose, er en hyppig lidelse, som er årsag til ca. 50% af alle negleforandringer [1]. I Danmark blev der i 2016 solgt 2.933.000 defineret døgndosis-tabletter terbinafin, der var ordineret i primærsektoren og hovedsageligt anvendes til behandling af neglesvamp. Mange patienter behandles for neglesvamp uden mykologisk verifikation af diagnosen. Der er derfor betydelig risiko for, at behandlingen er virkningsløs, og at patienterne udsættes for en risiko for potentielle medicinske bivirkninger. Mykologisk verificering og artsspecifik diagnose er derfor vigtig, da behandlingen varierer efter svampearten. En vellykket laboratoriediagnose er afhængig af korrekt prøvetagning og relevant undersøgelse af prøvematerialet. Det er vigtigt, at man ved ordination af svampemidler er orienteret i optimal prøvetagning, diagnostik og valg af antimykotisk behandling.

EPIDEMIOLOGI

I befolkningsbaserede undersøgelser angives prævalensen for neglesvamp til 4,3% (95% konfidens-interval: 1,9-6,8) i Europa og Nordamerika [2]. Prævalensen er højere hos nogle befolkningsgrupper end hos andre, f.eks. hos ældre og personer med sygdomme som psoriasis og diabetes mellitus samt immunsupprimerende [1, 3]. Sportsaktive eksponeres for svamp via fællesbade, og tætsiddende fodtøj øger risikoen for fodsvamp, som kan progrediere til neglesvamp. I de seneste år er der rapporteret om en stigning i antallet af børn, som har fået konstateret neglesvamp, med en prævalens på op til 2,6% [4].

ÆTIOLOGI

Svampe, som forårsager neglesvamp, kan overordnet opdeles i tre grupper; dermatofytter, gærsvampe og nondermatofytskimmelsvampe.

Dermatofytter

Disse er primært patogene, og infektion med dermatofytter i negle kaldes dermatofytosis unguium/tinea unguium. Trichophyton rubrum er den hyppigste årsag til neglesvamp, og mindst 50% af fingernegleinfektionerne og 90% af tånegleinfektionerne skyldes den [3, 5]. Tånegleinfektioner forudgås ofte af fodsvamp [6].

Gærsvampe

Candidosis unguium er hyppigere i fingerneglene end i tåneglene [7]. Da Candida er en del af den normale slimhindeflora, bør man overveje, om fundet af Candida er en kontamination, en kolonisation af en i forvejen beskadiget negl eller en regelret infektion. C. albicans [8] er den hyppigst isolerede specie, men også non-albicans-species som f.eks. C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. krusei og C. tropicalis kan forårsage infektion [7]. Candidosis unguium er ofte ledsaget af paronykie og kan efterfølges af varig negledystrofi [6]. Fund af Candida ved distal negleløsning, onykolyse, bør ikke føre til systemisk antimykotisk behandling, da det regnes som en sekundær kolonisation [9].

Nondermatofytskimmelsvamp

Eksempler på denne svamp er Aspergillus, Fusarium, Neoscytalidium og Scopulariopsis, som lejlighedsvis kan inficere negle. Da disse nondermatofytskimmelsvampe findes overalt i vores omgivelser, bør man overveje, om fundet er udtryk for en tilfældig kontamination, en kolonisation af eksempelvis en traumatiseret negl eller en regelret infektion [10].

KLINIK

Der skelnes mellem fem kliniske typer af neglesvamp, og fælles for dem alle er, at de kan føre til total destruktion af neglen (Figur 1).

Distal lateral subungval onykomykose er den hyppigst forekommende. Neglen angribes fra undersiden af den frie neglekant og/eller fra dens laterale sider. Denne kliniske type er næsten altid associeret med infektion med dermatofytter.

Superficiel onykomykose er karakteriseret ved, at neglepladen angribes på overfladen, som dermed kommer til at fremstå gullighvid. Det er typisk T. interdigitale eller nondermatofytskimmelsvampe, som forårsager denne kliniske type.

Proksimal subungval onykomykose er kendetegnet ved, at svampen vokser under den proksimale neglevold og ind under neglen. Det er en sjælden type, der primært ses hos immunsupprimerede patienter.

Endonyx onykomykose er sjældent forekommende. Ved denne kliniske type vokser svampen midt i neglepladen, hvorved neglens overflade forbliver uforandret.

Paronychion er kendetegnet ved et læderet neglebånd, destruktion af den proksimale del af neglen samt ømme, røde og hævede omgivelser, hvorfra der kan presses pus ud. Candida-paronychion ses i forbindelse med udsættelse for varig fugt eller hos immunsupprimerede patienter.

HVORDAN TAGES ET SVAMPESKRAB?

Prøven bør tages der, hvor negleforandringen er. I Tabel 1 vises en skematisk oversigt over prøvetagningsmetoden ved de fem forskellige kliniske typer af neglesvamp.

MYKOLOGISK DIAGNOSTIK OG TOLKNING AF RESULTATER

Mykologisk verifikation er vigtig forud for initiering af behandling, dels for at stille diagnosen, dels fordi valget af antimykotika er genus-/speciesafhængig.

MOLEKYLÆRBIOLOGISK DIAGNOSTIK

DNA-baserede teknologier som polymerasekædereaktion (PCR) har vist sig at være hurtigere og mere sensitive end konventionel dyrkning, når det gælder neglesvamp, der er forårsaget af dermatofytter [11]. I modsætning til direkte mikroskopi muliggør PCR speciesspecifikke diagnoser inden for få døgn [12]. Man skal være opmærksom på, at PCR-metoder kan give positivt resultat i en periode efter endt sufficient behandling, da også DNA fra små mængder avital dermatofyt kan påvises. Derudover er PCR-diagnostik af neglesvamp næsten udelukkende udviklet til påvisning af dermatofytter (herunder T. rubrum og T. interdigitale), hvorfor både gær- og nondermatofytskimmelsvampe kræver supplerende diagnostik [11]. Disse udgør imidlertid en minoritet af neglesvampstilfældene i Danmark, men er en differentialdiagnostisk mulighed ved dermatofyt-PCR-negative negleforandringer [5].

DIREKTE MIKROSKOPI OG DYRKNING

Ved direkte mikroskopi af neglevæv detekteres hyfer og konidier. Metoden er ikke genus- eller speciesspecifik og siger intet om svampens vitalitet.

Ved dyrkning er genus- og speciesdiagnostik mulig, ligesom svampens vitalitet påvises. Sidstnævnte anvendes i forbindelse med kontrol af antimykotisk behandling, hvor en positiv dyrkning et halvt år efter endt behandling bør give anledning til en boosterbehandling [13]. Ved dyrkning detekteres svampetyper afhængigt af dyrkningsmediet, og metoden kan anvendes i tilfælde, hvor der er mistanke om en nondermatofytinfektion. I ca. 40% af tilfældene er den direkte mikroskopi positiv, og dyrkningen er negativ [14, 15], hvilket kan skyldes, at svampen er avital f.eks. efter antimykotisk behandling/ved et negleklip distalt for den aktive infektion, eller at man tilfældigt ved deling af neglematerialet er kommet til at dele det ujævnt. I disse tilfælde anbefales det, at man supplerer med molekylærbiologisk diagnostik, hvis dette ikke allerede er gjort, eller gentager prøvetagningen.

HVORDAN BEHANDLES NEGLESVAMP?

Behandling af neglesvamp er afhængig af de mykologiske fund og klinikken. Medicinsk behandling kan være topikal, systemisk eller en kombination af topikal og systemisk antimykotika eventuelt suppleret med biofysiske behandlinger [16] (Tabel 2).

Topikal behandling

Topikal behandling med antimykotika kan anvendes som monoterapi [17], hvis: 1) < 50% af neglepladen

er involveret, 2) der ingen neglematrixinvolvering er,

3) < 4 negle er involveret, og 4) hvis der er risiko for lægemiddelinteraktion eller andre kontraindikationer for brug af systemisk antimykotika.

Risikoen for bivirkninger ved brug af topikale midler er lille sammenlignet med risikoen ved systemisk behandling, og de vil typisk være lokaliseret til applikationsstedet. Topikal behandling skal fortsætte, til neglen er udvokset, hvilket er 9-12 måneder for tånegle og ca. seks måneder for fingernegle.

Systemisk behandling

Systemisk behandling anses generelt for at være mere effektiv end topikal behandling. Der er dog en potentiel risiko for systemiske bivirkninger og lægemiddelinteraktioner. Ved systemisk behandling ophobes antimykotika i neglevævet, der bevarer en koncentration over minimal inhibitory concentration i ca. seks måneder ved kontinuerlig behandling med terbinafin og ni måneder efter pulsterapi med itraconazol [18].

Kombinationsbehandling

Kombinationsbehandling med topikale og systemiske præparater har synergistisk effekt [17] med 20-30% øget mykologisk helbredelse [19]. I tilfælde, hvor neglen er fortykket, eller hvor der er et mycetom (en klump af svampehyfer), kan det være en fordel at kombinere antimykotisk behandling med mekanisk eller kemisk (urea/carbamid) fjernelse af det angrebne neglevæv.

Biofysiske metoder

FDA har godkendt laserbehandling til midlertidig normalisering af neglevækst (men ikke mykologisk helbredelse) [20]. Generelt er studierne små, og mykologisk/klinisk helbredelse varierer mellem henholdsvis 38-80% og 35-100% [21]. Laserbehandling er derfor ikke førstevalg til behandling af neglesvamp, og det er ikke blevet godkendt til mykologisk helbredelse, hvilket man bør informere patienterne om.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Negleforandringer ses ved flere hudsygdomme (Tabel 3). I disse tilfælde er de mykologiske undersøgelser som oftest negative, selvom man til tider kan se en sekundær svampeinfektion/forurening.

PROGNOSE EFTER KORREKT BEHANDLING

Målet med behandling af neglesvamp er at opnå mykologisk helbredelse og klinisk normalisering af neglen. En række faktorer er associerede med dårligt behandlingsrespons: neglematrixinvolvering, manglende neglevækst, høj alder, tidligere infektion, dermatofytom, langvarig svampeinfektion og/eller positiv svampekultur et halvt år efter systemisk behandling [22]. Disse faktorer kan være medvirkende til, at der til trods for korrekt valg af antimykotika kan ses et behandlingssvigt hos 25-40% af de behandlede [23].

FOREBYGGELSE

Behandling af fodsvamp er vigtig, da den kan progrediere til neglesvamp. Sokker skal vaskes ved ≥ 60 °C, da potentielle patogene svampe destrueres ved denne temperatur [24].

NYE DIAGNOSTISKE OG TERAPEUTISKE MULIGHEDER PÅ VEJ

Ud over eksisterende kommercielle PCR-kits (eksempelvis DermaGenius (Pathonostics) og Dermatophyte PCR Kit (SSI Diagnostica)), bliver der stadig beskrevet nye PCR-strategier til direkte detektion af dermatofytter i kliniske prøver [25, 26]. En af udfordringerne er molekylær detektion af nondermatofytsvampe, da disse nondermatofytter findes i miljøet og ikke er obligate patogener, hvorfor påvisning ikke er ensbetydende med infektion [27]. Nye metoder til identifikation af fremdyrkede kulturer omfatter ud over DNA-baserede metoder også MALDI-TOF MS [28], som er en automatiseret analyse af proteinsammensætningen af dyrket svampemateriale og dermed muliggør speciesidentifikation uden indgående mykologisk ekspertise. Såvel MALDI-TOF MS som DNA-identifikationsmetoder er dog dyrkningsafhængige, hvilket for neglesvamp stadig må anses for at være en flaskehals ift. sensitiviteten.

Nye topikale midler (efinaconazol og tavaborol) og systemiske (f.eks. VT-1161)) er under afprøvning og vil være en værdifuld udvidelse af det terapeutiske armamentarium. Desuden undersøges muligheden for at øge penetrationen af antimykotika, f.eks. ved at anvende fraktioneret CO₂-laser til at lave små porer i neglevævet med eller ved at ændre de fysiskkemiske egenskaber af eksisterende antimykotikaformuleringer [29]. Fotodynamisk terapi, det vil sige kombinationen af synligt lys og et fotosensibiliserende middel, til fotoinaktivering af svampen synes at være lovende, men der mangler fortsat større randomiserede studier, hvorfor denne behandling regnes som eksperimentel [30].

Korrespondance: Jacob Tolstrup. E-mail: jacobpeter.tolstrup@gmail.com

Antaget: 17. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. maj 2018

Interessekonflikter:

Taksigelse: Jonas Olsen, Sjællands Universitetshospital, Dermatologisk Afdeling, for fotografisk assistance.