Diagnostik og behandling af pancreascyster

Pancreascyster (PC) defineres i henhold til de europæiske guidelines som: uni- eller multilokulær kavitetsformende neoplasme eller ikkeneoplastisk tumorlignende forandring i pancreas [1]. PC kan være associeret med andre cyster i kroppen, som f.eks. lever- og nyrecyster [2]. Incidensen og prævalensen af PC i Danmark er ukendt, men i et amerikansk studie angives en prævalens på 2,5% blandt de 40-84-årige [3]. I takt med den stigende anvendelse af CT/MR-skanning som led i udredningen af forskellige sygdomsgrupper stiger også antallet af tilfældigt fundne cyster i pancreas. I op mod 3% af alle CT’er er der PC som tilfældigt fund, mens det tilsvarende tal for MR-skanninger er 14% [4]. I 2013 blev der i Danmark udført ca. 475.000 CT’er og 107.000 MR-skanninger [5], hvor øvre abdomen kunne visualiseres, hvilket teoretisk set burde føre til påvisning af mere end 25.000 tilfældigt fundne PC.

Den specifikke udredning af PC foretages med CT, MR-skanning og endoskopisk ultralydskanning (EUS) eventuelt kombineret med perkutan eller EUS-vejledt finnålsaspiration (EUS-FNA). Ud fra en kombination af de radiologiske og eventuelt cytologiske undersøgelser – og under hensyntagen til patientens alder, komorbiditet og ønsker – planlægges kontrolprogram eller operation. Ofte hviler beslutningen om operation eller opfølgning på et usikkert grundlag, idet den billeddiagnostiske differentialdiagnostik kan være vanskelig, og samtidig er den videnskabelige evidens ikke fyldestgørende.

For at optimere beslutningsgrundlaget og dermed behandlingstilbuddet er det vigtigt at have kendskab til de forskellige typer PC samt udredning og behandling af dem. Målet er at behandle symptomgiv-
ende cyster samt cyster, der kan udvikle sig til cancer, og samtidig ikke overbehandle folk med godartede cyster uden malignt potentiale.

Formålet med denne artikel er at give et overblik over de hyppigste PC samt komme med forslag til en udrednings- og behandlingsstrategi.

EPIDEMIOLOGI OG KARAKTERISTIKA

Der findes mere end 20 forskellige PC-typer, som traditionelt opdeles i epiteliale (neoplastiske og ikkeneoplastiske) og ikkeepiteliale (neoplastiske og
ikkeneoplastiske) [1]. De hyppigste neoplastiske PC omfatter serøst cystadenom (SCA), mukøs cystadenom (MCN) og intraduktal papillær mukøs neoplasi (IPMN) (Tabel 1).

SCA, MCN og IPMN udgør ca. 90% af de neoplastiske PC, mens de resterende 10% består af mere sjældne typer, f.eks. solid pseudopapillær neoplasi og neuroendokrine cystiske neoplasier. Da mukøse tumorer har et højere malignitetspotentiale end ikkemukøse tumorer, har det klinisk relevans at underinddele i mukøse/ikkemukøse PC.

Blandt de ikkeneoplastiske PC har pseudocyster den største kliniske betydning.

Pseudocyste

Pseudocyster mangler epitelbeklædning og klassificeres som en ikkeepitelial, ikkeneoplastisk PC. Der er tale om en amylaseholdig ansamling, som kan ses i efterforløbet af en akut pankreatitis og ved kronisk pankreatitis. Den ses hyppigst hos mænd (alle aldre) og kan forekomme i hele pancreas. Anamnese med alkoholoverforbrug samt radiologiske tegn på kronisk pankreatitis i form af forkalkninger, atrofi og duktal dilatation støtter diagnosen [2] (Tabel 2). Pseudocyster har intet malignitetspotentiale, og behandlingen er symptomatisk (f.eks. ved smerter, ikterus og ventrikelretention).

Punktur og drænage kan foretages perkutant eller endoskopisk, og operation er sjældent nødvendig.

Serøst cystadenom

SCA er en ikkemukøs PC, som udgør ca. 30% af de
cystiske neoplasier i pancreas [2] (Figur 1). De forekommer hyppigst hos kvinder over 60 år. Et SCA
bliver yderst sjældent malignt, og risikoen for udvikling af serøst cystadenokarcinom ligger på 0-1,2% [6]. Billedmæssigt ses der oftest en multilobuleret »bikage«-konfiguration med flere små cyster typisk i corpus eller cauda pancreatis uden relation til gangsystemet (Tabel 2). Op mod 20% er dog makrocystiske og dermed vanskelige at adskille radiologisk fra MCN [6]. Der kan på både CT og MR-skanning ses central forkalkning (centralt ar) hos 20-30% [2, 7]. Analyse af cystevæsken kan bidrage til diagnosen (Tabel 1), og specielt synes et lavt karcinoembryonalt antigen (CEA)-indhold (< 5 ng/ml) at have en høj specificitet [2, 6, 8].

Mukøs cystisk neoplasi

MCN er en mukøs PC, som udgør 10-45% af de cystiske neoplasier i pancreas [2]. Den ses i 95% af tilfældene hos midaldrende kvinder (4.-5. dekade) [9] og sidder hovedsageligt i corpus og cauda pancreatis uden forbindelse til gangsystemet. 6-36% af de resecerede MCN er maligne [2], dog ses malignitet sjældent ved cyster under 4 cm [9, 10]. På grund af det ofte unilokulære (enkeltkamrede) udseende kan MCN være svære radiologisk at skelne fra pseudocyster (Tabel 2), dog er CT-attenuationen påvist at være højere i pseudocyster end i mukøse cyster [11], og pankreatitisanamnese, køn og alder er vigtige oplysninger [10]. Ved FNA aspireres en tyk, klæbrig væske med lavt amylaseindhold [2] (Tabel 1).

Intraduktal papillær mukøs neoplasi

Ved IPMN er det normale epitel i gangsystemet erstattet af mucinproducerende, neoplastisk epitel. IPMN udgør 21-33% af de cystiske neoplasier i pancreas [2], er ligeligt fordelt mellem begge køn og forekommer oftest i 6.-7. dekade [9]. IPMN kan være multifokal, men sidder ofte i caput pancreatis og har altid kommunikation med gangsystemet. Netop denne kommunikation medfører en underinddeling i hovedgangs-IPMN (MD-IPMN), sidegangs-IPMN (BD-IPMN) og mixed type-IPMN, hvor både hoved- og sidegange er involveret. Inddelingen er særlig vigtig, da resecerede MD-IPMN er maligne i ca. 60% af tilfældene, mens resecerede BD-IPMN er maligne i 25% [9]. Den årlige risiko for udvikling af malignitet ved BD-IPMN skønnes at være 2-3% [9, 12]. Radiologisk ses der generel eller segmentær dilatation > 5 mm af hovedgangen ved MD-IPMN uden egentlig cystedannelse, men det er vigtigt at udelukke anden årsag til hovedgangsdilatation (kronisk pankreatitis og cancer). BD-IPMN medfører cystisk dilatation af en sidegang evt. som »druer i klase« (Tabel 2).

DIAGNOSTIK

PC kan diagnosticeres med perkutan ultralydskanning, men udredes ved en kombination af kontrastforstærket CT, MR-skanning, EUS og EUS-FNA. Ifølge de internationale guidelines vurderes risikoen for malignitet ved BD-IPMN på såkaldte worrisome features og højrisikostigmata, hvor man ved sidstnævnte bør tilbydes resektion [9].

Ved worrisome features inkluderes: 1) hovedgangsdiameter (main pancreatic duct, MPD) på 5-9 mm, 2) cystediameter ≥ 3 cm, 3) opladning af breddeøget cystevæg, 4) vægstillede udvækster uden opladning og 5) pludselig kaliberveksling af MPD med distal pancreasatrofi og omgivende lymfadenopati.

Ved højrisikostigmata inkluderes: 1) MPD > 10 mm, 2) fokal vægfortykkelse med opladning, 3) obstruktiv ikterus og samtidig cystisk proces i caput pancreatis.

CT og MR-skanning

Studier, hvor man beskriver værdien af CT og MR-skanning, er generelt retrospektive, hvor man eksempelvis efter resektion eller definitiv biopsi har foretaget en blindet undersøgelse af billedmaterialet. Med CT kan man i 56-85% af tilfældene lave en korrekt klassifikation af PC, hvilket er sammenligneligt med resultaterne med MR-skanning [13]. Med CT kan man adskille benigne fra maligne PC hos 76-82%, og de tilsvarende tal for MR-skanning er 73-91% [13, 14]. Ved cystestørrelse > 3 cm kan man med CT adskille mukøse fra ikkemukøse cyster i 90% af tilfældene, mens det ved cyster < 3 cm er muligt i 82% af tilfældene [15]. Med MR-skanning kan man adskille mukøse fra ikkemukøse cyster < 3 cm i 79-82% af tilfældene [16].

I en metaanalyse fra 2013 konkluderes det, at
PC bør vurderes med både CT og MR-skanning for
at afklare morfologien, og såfremt der stadig er tvivl, kan PET-CT være nyttigt for at skelne benigne fra maligne cyster [17]. Den tilgrundliggende evidens herfor er dog baseret på få retrospektive studier med varierende sensitivitet og specificitet.

Endoskopisk ultralydskanning og
endoskopisk ultralydskanning/finnålsaspiration

Såvel EUS som MR-skanning er velegnede til påvisning af septae, vægstillede udvækster, MPD-dilatation og kommunikation med MPD [18], men der synes at være en diagnostisk fordel ved at benytte begge teknikker [19]. Ved kombination med EUS-FNA inkl. cytologi og måling af CEA er det muligt at opnå en sensitivitet på 91% vedrørende diagnostik af mukøse cyster [20], og tilføjelsen af EUS-FNA øger den diagnostiske sikkerhed af CT og MR-skanning ved neoplastiske PC [21]. Ud over CEA kan EUS-FNA-aspireret cystevæske undersøges for celleatypi, mucin, amylase og forskellige tumormarkører [2, 9, 22].

SYMPTOMER OG BEHANDLING

PC er ofte asymptomatiske, tilfældige fund. Dog kan der ses symptomer, særligt hvis gangsystemet, galdeveje eller gastrointestinal tractus obstrueres. Symptomerne inkluderer kroniske abdominalsmerter (recidiverende pankreatitis), ikterus, kvalme, opkastninger, rygsmerter, vægttab og anoreksi. Ved distal atrofi af pancreas kan der opstå endokrin og eksokrin insufficiens. Symptomer kan være et alarmsignal for udvikling af malignitet [2].

Mukøs cyste

Patienter med MD-IPMN/mixed type-IPMN og MCN bør opereres, mens patienter med BD-IPMN vurderes med henblik på worrisome features og højrisikostigmata, hvoraf sidstnævnte også bør føre til resektion [9]. I relation til kontrol af BD-IPMN anbefaler man: 1) BD-IPMN < 1 cm bør kontrolleres med MR-skanning/CT hvert 2.-3. år for udvikling af worrisome features/højrisikostigmata, 2) BD-IPMN på 1-2 cm bør kontrolleres årligt, men ved uændret morfologi kan kontrolintervallet formentlig forlænges, og 3) BD-IPMN på 2-3 cm kontrolleres med EUS efter 3-6 måneder, herefter alternerende EUS/MR-skanninger
tilpasset den enkelte patient [9]. I nyere studier anbefaler man længere interval, således at BD-IPMN
< 2 cm uden murale noduli kan kontrolleres hvert andet år, mens BD-IPMN på 2-3 cm kontrolleres årligt [8]. I samme studium påpeger man, at kontrollen af BD-IPMN < 2 cm, som har været stabile i to år, kan afsluttes.

Ikkemukøs cyste

Da malignitetsrisikoen ved SCA er yderst beskeden, kan man være tilbageholdende med behandling og kontrolforløb, såfremt diagnostikken er entydig. Hvis patienten har symptomer, eller hvis diagnosen ikke er entydig, kan man overveje resektion [2, 6]. Nyere data tyder på, at længevarende opfølgning kan være af klinisk betydning [23, 24].

DISKUSSION

De væsentligste forskelle i internationale guidelines vedrører BD-IPMN, og herunder hvornår man skal skride til operation. I en systematisk gennemgang af sammenhængen mellem cystekarakteristika og risikoen for malignitet ved BD-IPMN var cystestørrelse
> 3 cm den vigtigste faktor (oddsratio (OR): 62,4) [18]. Tilsvarende gav tilstedeværelsen af vægstillede udvækster en OR på 9,3, mens hovedgangsdilatation over 6 mm gav en OR på 7,27. Lidt overraskende havde symptomer kun en OR på 1,6, mens andre data tyder på en mindre betydning af cystestørrelsen [25].

I alle guidelines anbefales der resektion ved MCN. Set i lyset af en rapporteret femårsoverlevelse på 100% ved resektion af MCN med op til high-grade dysplasi og en femårsoverlevelse på 0-57% ved invasiv vækst [6] synes det at være rimeligt at tilbyde resektion ved fund af MCN.

På baggrund af de divergerende anbefalinger er der i Figur 2 angivet et forslag til en algoritme vedrørende udredning, kontrol og behandling af PC. Det skal bemærkes, at anbefalingerne vedrørende mukøse PC hviler på data med resektion som guldstandard (kirurgi + histologi), hvilket kan medføre, at malignitetsrisikoen overestimeres. Da evidensen for bedste kontrolmodalitet ikke er entydig, må anbefalingen også tilpasses lokale forhold og ekspertise.

KONKLUSION

PC er en diagnostisk udfordring. MD-IPMN og MCN bør reseceres, mens BD-IPMN skal følges tæt for udvikling af malignitetstegn. Serøse cyster bør kontrolleres og kun behandles ved symptomer. Pseudocyster skal ligeledes kun behandles, hvis de er symptomgivende. På trods af relativt få prospektive studier med relevant guldstandard anbefales udredning af PC foretaget med en kombination af flere billedmodaliteter, og MR-skanning plus EUS (EUS/FNA) synes at være den bedste kombination. Patienter med uafklarede eller præmaligne PC bør alle henvises til et pancreascenter med henblik på nærmere udredning.

Korrespondance: Martin Graversen, Kirurgisk Afdeling A, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense.
E-mail: martingraversen@gmail.com/martin.graversen@rsyd.dk

Antaget: 29. august 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. november 2014

Interessekonflikter: ingen.