Diagnostik og nye behandlingsmuligheder ved syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)

Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) karakteriseres ved ufysiologisk høj plasma (P)-koncentration af antidiuretisk hormon (ADH) og er en af de hyppigste årsager til hyponatriæmi hos patienter, der er hospitalsindlagt. Skønsmæssigt har ca. 7% af alle akut indlagte patienter hyponatriæmi (P-Na+ < 130 mmol/l), og hos ca. 20% er baggrunden SIADH.

PATOGENESE

SIADH er karakteriseret ved euvolæmisk hyponatriæmi, hvor kroppens totale Na+-indhold er normalt, hvorimod det intravaskulære vandindhold er for højt. Det ufysiologisk høje niveau af ADH medfører massiv stimulation af vasopressin V2-receptorer i nyrens samlerør, kraftigt udtryk af vandkanalproteinet aquaporin-2 (AQP2) og samtidig translokation af AQP2 til den apikale cellemembran i samlerørenes hovedceller. Det resulterer i lav frit vand-udskillelse i nyrens samlerør, nedsat samlet urinproduktion og en relativt høj urin (U)-osmolalitet (Figur 1 ).

SIADH ses i forbindelse med malign sygdom, lungelidelser, sygdomme i centralnervesystemet, indtagelse af lægemidler, inflammatoriske og arvelige tilstande, kvalme, udsættelse for kirurgi og universel anæstesi samt smerte og udholdenhedstræning.

DIAGNOSE

Diagnosen SIADH er baseret på udelukkelse af andre årsager og påvisning af følgende: 1) hyponatriæmi med hypotonicitet (P-osmolalitet < 275 mOsm/kg), 2) U-osmolalitet > 100 mOsm/kg, 3) euvolæmi, 4) normal binyre-, nyre- og thyroideafunktion og 5) U-Na+ > 30-40 mmol/l (ved meget lavt saltindtag kan U-Na+ være lavere).

Hyponatriæmi inddeles i hhv. let (P-Na+ : 130-135 mmol/l), moderat (P-Na+ : 125-130 mmol/l), svær (P-Na+ : < 125 mmol/l) og meget svær (P-Na+ : < 115 mmol/l), alt efter om symptomerne er milde/asymptomatiske, moderate eller svære.

Symptomer

Symptomerne er ikke specifikke, og sværhedsgraden af symptomerne er ikke altid proportional med graden af hyponatriæmi, men knyttet til hvor hurtigt den udvikles samt varigheden og typen af SIADH. Typisk manifesterer symptomerne sig som illustreret i Figur 2 .

Prognose

Det diskuteres, om hyponatriæmi blot er en markør for sværhedsgraden af den underliggende tilstand, og diskussionen fortsætter, eftersom der mangler prospektive randomiserede studier.

I retrospektive studier har man undersøgt mortaliteten hos patienter med hyponatriæmi af blandet ætiologi og vurderet den til at være på 19-44% blandt patienter med svær hyponatriæmi [1, 2]. Tendensen er bekræftet i prospektive kohortestudier, hvor man har fundet en oddsratio for død på 1,47-5 (afhængigt af P-Na+ og observationsvarigheden) og en mortalitet på ≈ 27% [3-5]. Endvidere har man i et opfølgningsstudie påvist en sammenhæng mellem hyponatriæmi og øget risiko for intensivbehandling samt længere hospitalsophold hos patienter med pneumoni [6].

I retrospektive studier er der påvist en øget faldrisiko ved såvel svær som mild hyponatriæmi og en sammenhæng med øget frakturrisiko [7-10]. Ligeledes er der i en rottemodel fundet en sammenhæng mellem hyponatriæmi og knogledemineralisering, og i et humanstudie er der fundet øget risiko for osteoporose [11].

I et nyligt case-kontrol-studie fandt man, at patienter med »asymptomatisk« SIADH (P-Na+ 128 ± 3 mmol/l) havde en signifikant større gangusikkerhed og uopmærksomhed end både patienter, der havde fået foretaget korrektion af hyponatriæmi, og kontrolpersoner [9]. I andre opfølgningsstudier har man undersøgt mortaliteten ved behandlet versus ikkebehandlet hyponatriæmi og fundet, at der var lavere dødelighed i den behandlede gruppe [12].Incidensen af central pontin og ekstrapontin myelinolyse (CPM/EPM) ved hyponatriæmi og specielt SIADH er ikke kendt og kun kasuistisk beskrevet.

BEHANDLING

Vigtigst er behandling af udløsende årsag, og at P-Na+ -korrektionen ved kronisk hyponatriæmi holdes inden for de anbefalede grænser på 6-8 (maks. 10) mmol/l i de første 24 timer, 12-14 (maks. 18) mmol/l i de første 48 timer og 14-16 (maks. 20) mmol/l i de første 72 timer, da risikoen for CPM/EPM ellers stiger [13]. Hvis den primære årsag umiddelbart kan behandles, anbefales forsigtighed med samtidig brug af andre behandlingstiltag pga. risikoen for overkorrektion. Der eksisterer imidlertid ingen konsensus om behandling af SIADH.

Væskerestriktion

Kronisk asymptomatisk SIADH og SIADH med lette symptomer, hvor den udløsende årsag ikke kendes, eller hvor behandling af denne ikke har haft tilstrækkelig effekt, korrigeres fortrinsvis med væskerestriktion (Tabel 1 ). Supplerende loopdiuretika kan overvejes ved meget høj U-osmolalitet.

Intravenøst givet NaCl

Isotonisk NaCl er kun effektivt ved mildere former for SIADH, men kan forsøges under monitorering af væsketal, hvis der er tvivl om diagnosen i forhold til hypovolæmisk hyponatriæmi. Behandling med hyperton 3% intravenøst givet NaCl begrænses som udgangspunkt til patienter med svær symptomatisk hyponatriæmi og gives som bolus under kontrol af P-Na+ og diureser og kun indtil symptomlindring.

Andre behandlingsmuligheder

Behandling med karbamid er hos enkelte patienter med SIADH og svær hyponatriæmi beskrevet at være effektiv og veltålt ved en behandlingsvarighed over fem år [14]. Endvidere har man i rottemodeller kunnet påvise en beskyttende effekt af karbamid ved CPM. Egentlige randomiserede kontrollerede undersøgelser er ikke foretaget. Kontraindikationer for karbamidbehandling er: nyreinsufficiens, overfølsomhed og aktiv intrakraniel blødning. Hypernatriæmi og hovedpine er rapporteret som bivirkninger [15, 16].

Langtidseffekten af NaCl-tabletter er begrænset, da virkningsmekanismen formodes at være induktion af osmotisk diurese. Som supplement til væs kerestriktion kan behandlingen dog forsøges. Der findes ingen prospektive studier med NaCl-tabletter som monoterapi.

Såvel demeclocyclin som lithium virker ved at inducere nefrogen diabetes insipidus (hos hhv. 60% og 30%), men virkningen er uforudsigelig, og grundet bivirkningsprofilerne må behandlingen anses for at være obsolet.

Vasopressin V2-receptor-antagonister

Der eksisterer fire registrerede vasopressin V2-receptor-antagonister, men kun tolvaptan er registreret i Danmark til brug på indikationen SIADH. De to største randomiserede kliniske studier er SALT-1 og SALT-2 [17], hvor man inkluderede patienter med såvel hyper- som euvolæmisk hyponatriæmi. En analyse af gruppen med SIADH (n = 110) [18] viste signifikant effekt af tolvaptan på hyponatriæmi og fysisk velbefindende med samme hyppighed af bivirkninger i begge grupper og uden forekomst af CPM. I studiet var der ikke inkluderet nogen tilfælde med P-Na + < 120 mmol/l, og diagnosen SIADH var udelukkende baseret på U-Na + -målinger hos 49 ud af 110 patienter. Hos tre patienter (5,9%) blev korrektionshastigheden for de første 24 timer overskredet, men den maksimale stigning i P-Na + -koncentrationen var blot 13-14 mmol/l. Studierne var ikke designet til vurdering af SIADH som selvstændig gruppe, og diagnosen var ikke stringent, hvorfor der bør udvises forsigtighed med anvendelse af tolvaptan ved svær SIADH med P-Na + -koncentration på under 120 mmol/l. Hvis tolvaptan bruges ved svær SIADH, bør en startdosis på 7,5 mg dagligt overvejes [18]. Ved hyponatriæmi med P-Na + < 120 mmol/l uden effekt af væskerestriktion, eller hvor symptomerne kræver akut intervention, tilrådes brug af hyperton NaCl, der for nærværende formodes at have en sikrere og hurtigere effekt.

I et enkelt studie har man sammenlignet effekten af tolvaptan med væskerestriktion og placebo hos patienter med hyper- og euvolæmisk hyponatriæmi. Studiet viste, at tolvaptan medførte en hurtigere stigning i P-Na + -koncentrationen, end placebo gjorde (4,7 ± 3,1 mmol/l vs. -0,3 ± 3,1 mmol/l; p = 0,039), og at P-Na + -koncentrationen normaliseredes hos flere ved tolvaptanbehandling (11 ud af 15 vs. tre ud af otte; p = 0,049) [19].

Behandlingen er ikke uden risiko for overkorrektion, hvorfor vanlige forholdsregler bør følges, og initiering af behandling bør kun ske under indlæggelse. Præparatet har en halveringstid på otte timer, hvilket er vigtigt ved evt. overkorrektion. Der er ikke dokumenteret tilfælde af CPM ved brug af tolvaptan, og kontrol af væsketal hver sjette time er oftest tilstrækkelig.

Bivirkningerne ved langtidsbehandling er undersøgt i SALTWATER, en ikkeblindet forlængelse af SALT-1- og SALT-2-studierne med en middelopfølgningstid på 701 dage. Bivirkninger forekom hos 46,8% og førte til behandlingsophør hos 5,4% (pga. ventrikulær takykardi, irritabilitet, hypernatriæmi og anoreksi) [17, 20]. Der var ni dødsfald pr. 100 personår. Studiet havde ingen placeboarm, og da patienter med såvel svær hjerteinsufficiens som levercirrose og malign lidelse var inkluderet, er det svært at skelne mellem reelle bivirkninger og følger af grundsygdommen. De beskrevne bivirkninger var tørst, kvalme, nedsat appetit, kraftesløshed, feber, obstipation, mundtørhed, ortostatisk hypotension, dehydrering, hyperkaliæmi, hyperglykæmi, synkope, svimmelhed, purpura, hudkløe, polyuri, forhøjet serum (S)-kreatinin og smagsforstyrrelser. Bivirkningsprofilen er som anført ikke fra en population med SIADH.

Ved langvarig behandling anbefales det at forsøge seponering med jævne mellemrum, da spontan normalisering kan ses.

KONKLUSION

Hyponatriæmi er en særdeles hyppig tilstand, som er associeret med betydelig morbiditet og mortalitet, om end forholdet mellem årsag og virkning fortsat er uvis, da gode interventionsstudier savnes. Behandlingen af symptomgivende hyper- og euvolæmisk hyponatriæmi, herunder SIADH, er fortsat væskerestriktion og i svære symptomatiske tilfælde infusion af hypertonisk saltvand under intensiv monitorering. Tolvaptan er en specifik vasopressinantagonist, som er registreret på indikationen SIADH. Behandlingen synes at være meget effektiv, hvad angår korrektion af S-Na + og symptomlindring, ligesom der ikke er rapporteret om alvorlige bivirkninger. Der resterer imidlertid ubesvarede spørgsmål såsom effekten på hårdere endepunkter, behandlingsvarighed og langtidseffekter. Samtidig er behandlingen særdeles kostbar (ca. 1.000 kr. pr. dag). På den baggrund bør iværksættelse af behandling med tolvaptan nøje overvejes i hvert enkelt tilfælde, og den bør varetages af specialister med særlig interesse for tilstanden.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Christian Trolle, Tingbakken 76, 8883 Gjern. E-mail: chrtro@rm.dk

Antaget: 8. november 2011

Først på nettet: 9. januar 2012

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Clayton JA, Le Jeune IR, Hall IP. Severe hyponatraemia in medical in-patients: aetiology, assessment and outcome. QJM 2006;99:505-11.
2. Shapiro DS, Sonnenblick M, Galperin I et al. Severe hyponatraemia in elderly hospitalized patients: prevalence, aetiology and outcome. Intern Med J 2010;40:574-80.
3. Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia. Am J Med 2009;122:857-65.
4. Sajadieh A, Binici Z, Mouridsen MR et al. Mild hyponatremia carries a poor prognosis in community subjects. Am J Med 2009;122:679-86.
5. Gill G, Huda B, Boyd A et al. Characteristics and mortality of severe hyponatraemia - a hospital-based study. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:246-9.
6. Zilberberg MD, Exuzides A, Spalding J et al. Hyponatremia and hospital outcomes among patients with pneumonia: a retrospective cohort study. BMC Pulm Med 2008;8:16.
7. Gankam KF, Andres C, Sattar L et al. Mild hyponatremia and risk of fracture in the ambulatory elderly. QJM 2008;101:583-8.
8. Kinsella S, Moran S, Sullivan MO et al. Hyponatremia independent of osteoporosis is associated with fracture occurrence. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:275-80.
9. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X et al. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med 2006;119:71-8.
10. Sandhu HS, Gilles E, DeVita MV et al. Hyponatremia associated with large-bone fracture in elderly patients. Int Urol Nephrol 2009;41:733-7.
11. Verbalis JG, Barsony J, Sugimura Y et al. Hyponatremia-induced osteopo rosis. J Bone Miner Res 2010;25:554-63.
12. Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Acute and concomitant deterioration of hyponatremia and renal dysfunction associated with heart and liver failure. Clin Nephrol 2006;65:248-55.
13. Sterns RH, Nigwekar SU, Hix JK. The treatment of hyponatremia. Semin Nephrol 2009;29:282-99.
14. Decaux G, Prospert F, Penninckx R et al. 5-year treatment of the chronic syndrome of inappropriate secretion of ADH with oral urea. Nephron 1993;63:468-70.
15. Decaux G, Genette F. Urea for long-term treatment of syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;283:1081-3.
16. Decaux G, Unger J, Brimioulle S et al. Hyponatremia in the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. JAMA 1982;247:471-4.
17. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099-112.
18. Verbalis JG, Adler S, Schrier RW et al. Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Eur J Endocrinol 2011;164:725-32.
19. Gheorghiade M, Gottlieb SS, Udelson JE et al. Vasopressin v(2) receptor blockade with tolvaptan versus fluid restriction in the treatment of hyponatremia. Am J Cardiol 2006;97:1064-7.
20. Berl T, Quittnat-Pelletier F, Verbalis JG et al. Oral tolvaptan is safe and effective in chronic hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2010;21:705-12.