Diagnostisk strategi ved tilfældigt fund af FDG-optagelse i glandula thyroidea ved PET-CT

Knuder i glandula (gl.) thyroidea er hyppigt forekommende. I en dansk befolkningsundersøgelse fandt man ved ultralydundersøgelser, at 15% af de 40-45-årige kvinder havde multiple noduli i gl. thyroidea. Forekomsten steg med alderen til 25-30% af kvinderne i alderen 60-65 år. Studiet viste også, at 10% af de ældre kvinder havde en enkelt nodulus [1]. Et incidentalom i gl. thyroidea er en asymptomatisk nodulus, der er fundet tilfældigt ved billed- eller funktionsdiagnostisk undersøgelse af anden årsag. I takt med et øget forbrug af undersøgelser og den hyppige forekomst af noduli i gl. thyroidea påvises der flere incidentalomer end tidligere. Dermed er der en betydelig opgave med at selektere i denne patientgruppe, ikke mindst set i lyset af den lave incidens af thyroideacancer: 130-140 tilfælde årligt [2]. En funktionsdiagnostisk undersøgelse, der bruges i stigende omfang er positronemissionstomografi (PET), hvor 18 F-flurodeoxyglukose (18 F-FDG) er den mest anvendte radio-tracer . I onkologien anvendes PET sammen med diagnostisk computertomografi (CT) bl.a. til stadieinddeling samt kontrol af recidiv og behandlingsrespons. Fokal tracer -optagelse i gl. thyroidea ved FDG-PET-undersøgelse uden anden forudgående mistanke om metastaser i gl. thyroidea aftvinger yderligere diagnostisk afklaring.

DILEMMA VED FUND AF INCIDENTALOMER

Hvordan skal denne stigende påvisning af incidentalomer i gl. thyroidea håndteres? Om end risikoen for at overse klinisk betydende thyroideacancer er lille, består opgaven i at finde de få cancertilfælde og samtidig minimere antallet af overflødige kirurgiske indgreb. I nye internationale kliniske retningslinjer fremhæves højfrekvent ultralyd (UL)-skanning med vægtning af forskellige karakteristika snarere end knudestørrelse som det væsentligste kriterium for at foretage supplerende UL-vejledt finnålsbiopsi (FNA) og afhængigt af resultatet efterfølgende kirurgi [3]. Den diagnostiske strategi for incidentalomer, der er fundet ved PET-CT, er stadig kontroversiel. I denne artikel ønsker vi at belyse malignitetsrisikoen ved incidentielt påvist fokal FDG-optagelse i gl. thyroidea ved en gennemgang af den eksisterende litteratur og en retrospektiv konsekutiv patientserie samt at foreslå en diagnostisk strategi til videre udredning.

DIFFUS OG FOKAL FDG-OPTAGELSE

FDG-optagelse i gl. thyroidea klassificeres som enten diffus eller fokal. Diffus optagelse er i flere studier påvist at være associeret med en normal variant, Graves' sygdom eller kronisk tyroiditis og er langt overvejende benign. I hovedparten af studierne konkluderede man derfor, at yderligere malignitetsudredning af gl. thyroidea er overflødig, men at udredning af thyroideafunktionen kan være indiceret [4-8].

Fokal optagelse indebærer en noget højere malignitetsrisiko. I en oversigtsartikel af Shie et al , der samler 18 studier om malignitetsrisikoen ved incidentalomer fundet ved PET, fandt man, at 1% af patienterne havde fokal optagelse i gl. thyroidea [9]. Blandt dem, der efterfølgende fik foretaget cytologisk/histologisk undersøgelse (ca. 55%), var 33,2% maligne. Den andel, der ikke fik foretaget biopsi eller operation, havde enten avanceret anden primær cancer, blev mistet i opfølgningen eller ønskede ikke videre udredning. Papillært karcinom var hyppigst (82,2%), medullært karcinom forekom i 1,9% af tilfældene og follikulært karcinom i 0,9%. Derudover havde 2,8% metastaser til gl. thyroidea fra en primærcancer i andre organsystemer. De resterende karcinomer var follikulære varianter af papillært karcinom, lymfom eller hürthlecellekarcinom. Studierne, der blev sammenlignet, var dog af meget svingende kvalitet og foretaget i mange forskellige geografiske områder [9]. I et retrospektivt studie af Bogsrud et al fandt man en hyppighed af incidentalomer på 1,1%, hvoraf 35% var maligne [10]. Choi et al fandt ligeledes i et retrospektivt studie en anelse højere hyppighed af PET-positive incidentalomer (4%) med en malignitetsrisiko på 36,7% [11].

I to prospektive studier med hhv. 53 patienter [12] og 350 patienter [13] fandt man fokal FDG-optagelse i henholdsvis et og tre tilfælde, men det lille patientgrundlag giver ikke basis for valide estimater for malignitetsrisikoen. I modsætning til den tidligere opfattelse finder man i de retrospektive studier en overraskende stor risiko for malignitet ved incidentalomerne på 33-36%. Studierne er imidlertid foretaget i mange forskellige geografiske områder (USA, Korea, Japan, Taiwan og Israel) og afspejler derfor ikke nødvendigvis den samme malignitetsrisiko som i Danmark. Ovenstående skaber et behov for en diskussion af de diagnostiske udredningsprocedurer.

I den tidligere nævnte oversigtsartikel [9] har man forsøgt at indkredse muligheden for et kvalitativt mål ved PET-undersøgelsen til at skelne malignt fra benignt. Hypotesen lyder, at maligne områder ved PET-undersøgelse har højere FDG-optagelse end benigne områder. I artiklen sammenlignedes otte studier, og man fandt, at der var statistisk signifikant forskel på maligne og benigne knuders maximum standardized uptake value (SUVmax). Det er værd at bemærke, at resultaterne af studierne i analysen peger i vidt forskellig retning, og at man i flere af studierne har fundet et overlap i SUVmax mellem benigne og maligne knuder [10, 14]. Den foreløbige konklusion er derfor, at det er vanskeligt at udelukke malignitet ved lave SUVmax-værdier, som det også kendes fra andre cancertyper.

ANVENDELSE AF THYROIDEASKINTIGRAFI

Thyroideaskintigrafi er en funktionsundersøgelse, der er ganske udbredt i Danmark modsat i mange andre lande. Det drejer sig dels om tradition og dels om tilgængelighed af undersøgelsen. Skintigrafien er velegnet til differentiering af hyperfungerende (varme), isofungerende (normalt aktive) og hypofungerende (kolde) knuder (Figur 1 ). De hyperfungerende knuder har en meget lav risiko for malignitet, og man kan på den baggrund undlade biopsi og kirurgi [15, 16]. En særlig diagnostisk udfordring er den follikulære neoplasi, som både kan ses som hypo- og hyperfungerende noduli ved en thyroideaskintigrafi. Om end ca. 80% af de hypofungerende neoplasmer er benigne, nødvendiggør det alligevel diagnostisk kirurgi for disse pga. en lav positiv prædiktiv værdi for malign diagnose (40%) [17]. Bliver hyperfungerende knuder biopteret, vil det resultere i et meget stort antal unødvendige operationer, da biopsien i mange tilfælde v il være forenelig med follikulær neoplasi [18]. Vi mener derfor, at patienter med incidentalomer, der er fundet ved bl.a. PET-CT-undersøgelse, bør have foretaget thyroideaskintigrafi, for at man kan afgøre, om der er tale om en hyperfungerende eller en hypofungerende knude. Viser incidentalomet sig at være hyperfungernede, kan biopsien undlades.

KONSEKUTIV PATIENTSERIE

Usikkerhed om den diagnostiske sensitivitet og specificitet for øget FDG-optagelse i gl. thyroidea ved PET-CT afspejler sig i en endnu manglende konsensus om en omkostningseffektiv strategi for efterfølgende udredning. Dette illustreres ved gennemgang af konsekutivt henviste patienter til Endokrinologisk Ambulatorium, Herlev Hospital: Tolv patienter med tidligere cancersygdomme forskellig fra thyroideacancer fik foretaget PET-CT med incidentielt fund af fokalt øget aktivitet i gl. thyroidea (Tabel 1 ). Efterfølgende fik samtlige 12 patienter foretaget thyroideaskintigrafi og UL-undersøgelse. Fire patienter fik på skintigrafien påvist et hyperfungerende område og fik foretaget UL-vejledt FNA pga. en vis sonografisk suspicio. Alle fire havde enten benign cytologi eller benign histologi. I to af de fire tilfælde var cytologien forenelig med follikulær neoplasi, men histologien var benign. Dette fund støtter brugen af skintigrafi. Syv af 12 patienter fik foretaget diagnostisk thyroideakirurgi, men kun i to tilfælde fandt man ved operation malignitet i det på thyroideaskintigrafien påviste hypofungerende område. Hos en enkelt patient blev der ved histologisk undersøgelse påvist follikelepitelderiveret delvis onkocytær tumor med ukendt biologisk potentiale, og tilfældet blev betragtet som malignitetssuspekt. I tre tilfælde var patienterne så præget af deres primærcancer, at operation ikke var hensigtsmæssig trods et cytologisvar, der viste follikulær neoplasi. Dette understreger, at udredning af thyroideaincidentalomer bør afhænge af patientens generelle tilstand. De 12 patienter fik foretaget PET-CT i perioden fra den 8. januar 2009 til den 28. oktober 2010, og i den pågældende periode blev der gennemført 3.495 PET-CT'er på Herlev Hospital. To af de 12 patienter var henvist fra andre hospitaler, og de blev derfor udelukket i beregningen af hyppighed.

Imidlertid har mange patienter i tidsperioden fået foretaget PET-CT to gange og enkelte tilmed tre gange. Det svarer derfor til en groft estimeret hyppighed på 0,6% (når man forudsætter to undersøgelser pr. patient) for fund af incidentalomer i gl. thyroidea ved PET-CT. Dette tal er lidt lavere end resultaterne i de tidligere omtalte studier, men dog i overensstemmelse med en påvist lav forekomst på 1% baseret på 18 studier [9]. Selvom vi ikke kan udelukke, at andre forhold kan være medvirkende årsag til, at viderehenvisning til Endokrinologisk Ambulatorium ikke er sket for enkelte patienter, ændrer det ikke væsentligt på den fundne hyppighed på ca. 1%.

VIDERE DIAGNOSTIK

Det foreslås at, patienter, der er henvist med tilfældigt påvist øget FDG-optagelse ved PET-CT, bliver udredt med måling af thyroideafunktion (thyroideastimulerende hormon (TSH) suppleret med perifere hormoner og autoantistoffer, hvis TSH er uden for referenceområdet) og thyroideaskintigrafi. Diffust øget optagelse på FDG-PET afspejler oftest en bagvedliggende autoimmun thyroideasygdom, hvilket afdækkes vha. thyroideafunktionsvariable og autoantistoffer samt thyroideaskintigrafi. Disse patienter har langt oftest et falsk positivt resultat ved PET. Fokalt øget optagelse ved PET-undersøgelsen karakteriseres yderligere på baggrund af TSH og thyroideaskintigrafi. Øget skintigrafisk optagelse ses langt overvejende hos patienter med subklinisk eller klinisk tyrotoksikose (TSH supprimeret), og biopsi kan undlades. Alle patienter med skintigrafisk hypofungerende knuder bør som udgangspunkt have foretaget UL-vejledt FNA [15]. Denne algoritme afviger fra den praksis, der er anvendt i den konsekutive patientserie, hvor alle patienter blev UL-skannet og fik foretaget FNA. Den foreslåede diagnostiske strategi kan derfor med fordel efterprøves i et prospektivt studie til validering og ikke mindst da øvrig litteratur primært er retrospektivt orienteret.

KONKLUSION

Incidentielt fund af fokal FDG-optagelse i gl. thyroidea ses hyppigere med stigende anvendelse af PET-CT-undersøgelser. Hyppigheden angives i flere studier at ligge på ca. 1%, og risikoen for malignitet er på omkring 33%. Anvendelse af SUVmax synes ikke at forbedre den positive prædiktive værdi for diagnosen cancer i gl. thyroidea. Udredningen for malignitet af det PET-positive incidentalom bør omfatte måling af thyroideafunktion, thyroideaskintigrafi samt suppleres med UL-skanning og UL-vejledt FNA af de skintigrafisk hypofungerende noduli. Strategien foreslås dog valideret i et prospektivt studie.

Maria Holst Nielsen , Endokrinologisk Afdeling O, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: mariaholst@gmail.com

ANTAGET: 10. marts 2011

FØRST PÅ NETTET: 25. april 2011

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Laurberg P, Jørgensen T, Perrild H et al. The danish investigation on iodine intake and thyroid disease, DANTHYR: status and perspectives. Eur J Endocrinol 2006;155:219-28.
2. Sehestedt T, Knudsen N, Perrild H et al. Iodine intake and incidence of thyroid cancer in denmark. Clin Endocrinol 2006;65:229-33.
3. Gharib H, Papini E, Paschke R et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi and European Thyroid Association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. J Endocrinol Invest 2010;33:1-50.
4. Chen W, Parsons M, Torigian DA et al. Evaluation of thyroid FDG uptake incidentally identified on FDG-PET/CT imaging. Nucl Med Commun 2009;30:240-4.
5. Karantanis D, Bogsrud TV, Wiseman GA et al. Clinical significance of diffusely increased 18F-FDG uptake in the thyroid gland. J Nucl Med 2007;48:896-901.
6. Boerner AR, Voth E, Theissen P et al. Glucose metabolism of the thyroid in Graves' disease measured by F-18-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography. Thyroid 1998;8:765-72.
7. Kang BJ, O JH, Baik JH et al. Incidental thyroid uptake on F-18 FDG PET/CT: correlation with ultrasonography and pathology. Ann Nucl Med 2009;23:729-37.
8. Chen YK, Chen YL, Cheng RH et al. The significance of FDG uptake in bilateral thyroid glands. Nucl Med Commun 2007;28:117-22.
9. Shie P, Cardarelli R, Sprawls K et al. Systematic review: prevalence of malignant incidental thyroid nodules identified on fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Nucl Med Commun 2009;30:742-8.
10. Bogsrud TV, Karantanis D, Nathan MA et al. The value of quantifying 18F-FDG uptake in thyroid nodules found incidentally on whole-body PET-CT. Nucl Med Commun 2007;28:373-81.
11. Choi JY, Lee KS, Kim HJ et al. Focal thyroid lesions incidentally identified by integrated 18F-FDG PET/CT: clinical significance and improved characterization. J Nucl Med 2006;47:609-15.
12. Nishiyama Y, Yamamoto Y, Yokoe Y et al. FDG-PET as a procedure for detecting simultaneous tumours in head and neck cancer patients. Nucl Med Commun 2005;26:239-44.
13. Lardinois D, Weder W, Roudas M et al. Etiology of solitary extrapulmonary positron emission tomography and computed tomography findings in patients with lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:6846-53.
14. Kang KW, Kim SK, Kang HS et al. Prevalence and risk of cancer of focal thyroid incidentaloma identified by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for metastasis evaluation and cancer screening in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4100-4.
15. Dansk Thyreoidea Selskab. Kliniske retningslinjer for udredning af knuden i glandula thyroidea, 2008. http://www.thyroid.dk/koldknud.htm (1. dec 2010).
16. Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbæk FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003;24:102-32.
17. Smith J, Cheifetz RE, Schneidereit N et al. Can cytology accurately predict benign follicular nodules? Am J Surg 2005;189:592-5.
18. Reiners C. Scintigraphy or fine-needle aspiration biopsy to exclude thyroid malignancy: what should be done first in iodine deficiency. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:1173-8.