Diagnostisk værdi af humant choriongonadotropin-ratio versus enkelte S-humant choriongonadotropin-målinger ved graviditet med ukendt lokalisation

Graviditet med ukendt lokalisation (pregnancy of unknown location, PUL) er en deskriptiv betegnelse, som blev offentligt introduceret i 2006 [1]. Den bruges til klassificering af en tidlig graviditet, når en kvinde har positiv graviditetstest og ingen påviselig intra- eller ekstrauterin graviditet ved transvaginal ultralydskanning. Hyppigheden af PUL varierer fra 7% til 30% i første trimester [2].

Ultralydskanning kombineret med enkelte målinger af S-humant choriongonadotropin (S-hCG) er i Danmark den standardiserede metode til diagnosticering af graviditetsudfaldet hos patienter med PUL. Det endelige graviditetsudfald hos disse patienter kategoriseres som hhv. intrauterin levende eller ikkelevende graviditet (20-30%), ekstrauterin graviditet (7-20%), spontan abort (50-70%) eller persisterende PUL (1-2%) [2, 3]. Ved usikker diagnose gennemgår patienterne ofte et længerevarende forløb af kontrolundersøgelser med flere S-hCG-målinger med forskellige intervaller og ultralydskanninger for at bekræfte lokalisation og levedygtighed af fosteret.
I tilfælde med fortsat usikkerhed om det endelige graviditetsudfald kan udredningen resultere i evakuering og/eller diagnostisk laparoskopi.

HCG-ratio (S-hCG målt til tiden 48 timer/S-hCG målt til tiden 0 timer) refererer til ændringen i S-hCG over 48 timer. I de seneste år har hCG-ratio været anvendt i flere studier i stedet for gentagne enkeltstående S-hCG-målinger med varierende intervaller for at forbedre og forenkle diagnostikken af PUL [4, 5].

I Danmark anvendes der stadig gentagne enkeltstående S-hCG-målinger med ubestemte tidsintervaller til opfølgning af patienter med PUL. Opfølgning af disse patienter er meget individuel. Anvendeligheden af hCG-ratio er ikke tidligere undersøgt i Danmark, og det er ikke muligt at finde publicerede danske artikler om emnet.

Der findes ingen evidensbaserede retningslinjer for brugen af hCG-ratio i Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologis kliniske retningslinjer.

Formålet med denne statusartikel er at undersøge, om anvendelse af hCG-ratio i stedet for gentagne enkeltstående S-hCG-målinger med varierende interval er en mere sikker og brugbar metode ved opfølgning af patienter med PUL.

Grundlaget for artiklen er en søgning i PubMed, Embase og Cochrane indtil december 2012. Der blev søgt efter relevante artikler ved hjælp af søgeordene hCG ratio, s-hCG, early pregnancy, pregnancy outcome, ectopic pregnancy og pregnancy of unknown location. Disse ord blev også anvendt som MeSH-termer. Endvidere er referencelister i diverse artikler og review blevet anvendt.

Kriterier for søgningen var, at artiklerne skulle indeholde et abstrakt og være skrevet på enten engelsk eller dansk.

I alt blev 45 artikeloverskrifter og relevante abstrakter gennemlæst forud for udvælgelsen af 20 artikler om det introducerede emne. De udvalgte artikler består af én oversigtsartikel og 19 originalartikler. Artiklerne danner grundlaget for denne statusarti-kel, og de udvalgte artikler ses skematisk opstillet i Tabel 1.

OPFØLGNING AF PATIENTER MED GRAVIDITET MED UKENDT LOKALISATION MED HCG-RATIO VERSUS
GENTAGNE ENKELTSTÅENDE S-HCG-MÅLINGER

S-hCG er det mest anvendte hormon ved diagnosticering af kvinder med PUL. Både enkeltstående og gentagne S-hCG-målinger er brugt ved opfølgning af disse patienter. Den diagnostiske nøjagtighed af enkeltstående S-hCG-målinger blev undersøgt i et studie med 527 kvinder, der have PUL, hvor man fandt, at denne tilgang havde en begrænset anvendelighed (Tabel 1). I stedet for gentagne enkeltstående målinger af S-hCG anbefalede forfatterne at bruge hCG-ratio [8].

Geografisk set varierer den diagnostiske strategi ved udredning af graviditetsudfaldet for kvinder med PUL. I England og Centraleuropa er det fremsat, at brug af hCG-ratio med stor nøjagtighed kan forudsige det diagnostiske udfald hos kvinder med PUL.

I USA og Danmark er strategien fortsat at følge gentagne enkeltstående S-hCG-målinger med varierende intervaller indtil de niveauer, man forventer
at finde ved et muligt levedygtigt foster eller abort [11].

HCG-RATIO HOS PATIENTER MED GRAVIDITET
MED UKENDT LOKALISATION OG SPONTAN ABORT

Størstedelen af patienterne med PUL (50-70%) ender med at få en spontan abort, som aldrig visualiseres ved ultralyd, og som ikke kræver hverken medicinsk eller kirurgisk intervention [2, 12]. I de seneste år er anvendelsen af hCG-ratio som prædiktor for expectant management hos patienter med PUL blevet undersøgt i flere studier.

I studierne har man konkluderet, at hCG-ratioen kan bruges til standardisering af den kliniske udredning af PUL i løbet af 48 timer, og hermed kan man reducere antallet af blodprøver, kliniske undersøgelser samt eventuelt nedsætte den kirurgiske interventionsrate og ikke mindst reducere den psykiske belastning hos patienterne [4, 5, 7, 9].

Condous et al undersøgte først grænseværdien for hCG-ratio i en gruppe med i alt 189 kvinder med PUL. Ratioen blev følgende evalueret i en testgruppe bestående af i alt 200 kvinder med PUL. I studiet blev det konkluderet, at brugen af hCG-ratio var mere pålidelig end brugen af gentagne enkeltstående S-hCG-målinger. Man fastslog endvidere, at en hCG-ratio < 0,87 og dermed et fald i S-hCG på > 13% over 48 timer, identificerede den gruppe af patienter med PUL, hos hvem der ikke var indikation for yderligere kontrol eller behandling (sensitivitet 92,7% og specificitet 96,7%). Hos denne patientgruppe kan man hermed sikkert afslutte behandlingen efter 48 timer [3]. I et senere studie blev sidstnævnte grænseværdi (hCG-ratio < 0,87) sammenlignet med en lavere grænseværdi (hCG-ratio < 0,79) for yderligere at minimere risikoen for at overse en behandlingskrævende ekstrauterin graviditet. Man fandt en højere specificitet (98%) ved anvendelse af den lavere grænseværdi til at identificere patienter, der kunne indgå
i expectant management. Man konkluderede, at behandlingen hos patienter, der havde PUL og en hCG-ratio < 0,79, kunne afsluttes efter 48 timer uden indikation for yderligere opfølgning [12].

HCG-RATIO HOS PATIENTER MED GRAVIDITET MED UKENDT LOKALISATION OG INTRAUTERIN GRAVIDITET

Hos ca. en tredjedel af patienterne med PUL drejer det sig om en meget tidlig intrauterin graviditet med enten levende eller ikkelevende foster [2, 3]. Kadar et al var de første til at beskrive, at en stigning i S-hCG på > 66% over 48 timer (hCG-ratio på 1,66) var associeret med et levedygtigt foster [6]. I et andet studie undersøgte Bignardi et al værdien af hCG-ratio som prædiktor for levedygtighed ved en meget tidlig intrauterin graviditet hos patienter med PUL. Studiet omfattede 1.003 kvinder med PUL, og man fandt, at hCG-ratio var signifikant højere ved en levende versus en ikkelevende intrauterin graviditet (2,32 versus 1,83) [1].

HCG-RATIO HOS PATIENTER MED GRAVIDITET
MED UKENDT LOKALISATION OG
EKSTRAUTERIN GRAVIDITET

Patienter med ekstrauterin graviditet udgør 7-20% af PUL-populationen [2]. Hyppigheden af ekstrauterin graviditet er gradvist steget gennem de seneste år på grund af stigende alder hos de gravide og fertilitetsbehandling. Mange klinikere er bekymrede for at have overset en ekstrauterin graviditet, når en kvinde klassificeres som havende PUL. Anvendelse af hCG-ratio blev også undersøgt hos disse patienter. I en ny metaanalyse fra 2012 er 23 artikler gennemgået. I artiklerne undersøgte man anvendelsen af forskellige diagnostiske strategier som prædiktion for en ekstrauterin graviditet, heriblandt hCG-ratio. Man konkluderede, at hCG-ratio enten alene eller som led i en logistisk regression var den bedste diagnostiske metode ved ekstrauterin graviditet hos patienter med PUL [2]. I et andet nyligt publiceret studie undersøgte man relationen mellem hCG-ratio og succes af expectant management versus methotrexatbehandling hos patienter med PUL og ekstrauterin graviditet. Man konkluderede, at hCG-ratio er et vigtigt diagnostisk værktøj til forudsigelse af sandsynligheden for vellykket expectant management [10]. Den amerikanske strategi for diagnosticering af kvinder med PUL og risiko for at have en ekstrauterin graviditet er relativt aggressiv. Intervention og evt. evakuering bruges i udredningen for at skelne en ikke levedygtig intrauterin graviditet fra en ekstrauterin graviditet [13]
(Figur 1). I England og Centraleuropa er strategien derimod mere konservativ. Udredning og diagnosticering er baseret på ultralydundersøgelse og længere opfølgningsforløb uden brug af intervention [7].

I praksis er der således stadig store forskelle i og divergerende meninger om tilgangen til og håndteringen af udredning af kvinder med PUL. Det er alment accepteret, at asymptomatiske og hæmodynamisk stabile kvinder med PUL kan behandles sikkert med en afventende og konservativ tilgang frem for
kirurgisk intervention i form af evakuering eller laparoskopi [3, 4, 14-17].

I øjeblikket findes der ingen publicerede data om cost-benefit-effekten af en afventende behandlingsstrategi hos patienter med PUL. Det forekommer imidlertid sandsynligt, at en enkel, sikker og standardiseret opfølgningsstrategi vil minimere behovet for terapeutisk intervention, hvorfor den forventes at være omkostningseffektiv [18].

KONKLUSION

På baggrund af denne artikel kan det konkluderes, at anvendelse af hCG-ratio synes at overgå de gentagne enkeltstående S-hCG-målinger i effekt i udredningen af kvinder med PUL. Det ser ud til at gentagne, ikkestandardiserede S-hCG-målinger med ubestemt tidsinterval muligvis er inkonklusive hos patienter med PUL. Gentagne kontrolbesøg har endvidere stor betydning for kvinden, hendes familie og sundhedsvæsenet i form af psykisk belastning og finansielle omkostninger.

I Danmark savnes en standardiseret og sikker protokol for udredningen og diagnosticeringen af kvinder med PUL. Ved implementering af en standardiseret opfølgningsmetode med hCG-ratio i udredningen af patienter med PUL, er håbet, at man mere sikkert vil kunne identificere høj- og lavrisikopatienter, hvad angår ekstrauterin graviditet. Derved kan man undgå en del unødvendige operationer og gentagne blodprøver. Desuden kan behandlingen af lavrisikopatienter hermed afsluttes tidligere i forløbet i stedet for at foretage hyppige kontroller, som det foregår nu på de fleste gynækologiske afdelinger i Danmark.

Det vil således være muligt at spare denne patientgruppe og samfundet for unødigt forbrug af resurser både psykisk, økonomisk og tidsmæssigt. Endvidere vil man formentligt opnå en mere sikker og standardiseret diagnostisk vurdering og opfølgning af asymptomatiske kvinder med PUL eller uafklaret blødning i første trimester.

Korrespondance: Julie Lyngsø, Health, Aarhus Universitet,
Nordre Ringgade 1, 8000 Aarhus C.
E-mail: julie.lyngsoe@studmed.au.dk

Antaget: 15. juli 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. oktober 2013

Interessekonflikter: