Differentialdiagnostiske udfordringer ved parkinsonisme

Parkinsonisme er et klinisk syndrom, der består af bradykinesi, rigiditet og/eller tremor, og det er kardinalsyndromet ved Parkinsons sygdom (PS) [1]. PS er den hyppigste årsag til parkinsonisme. Diagnosen er klinisk, dvs. baseret på anamnese, objektive fund og den tidsmæssige udvikling. En klinisk PS-diagnose kræver dels, at specifikke støttende kriterier er opfyldt, dels fravær af eksklusionskriterier [1].

Parkinsonisme ses også ved en række andre neurologiske lidelser, både primære neurodegenerative og sekundære tilstande (Figur 1). Differentialdiagnostikken kan være udfordrende, men er vigtig, da behandling og ikke mindst prognose varierer meget. Her gives et overblik over de hyppigste differentialdiagnoser til PS. For en mere fyldestgørende oversigt over tilstande med parkinsonisme se Tabel 1.

ATYPISK PARKINSONISME

De hyppigste differentialdiagnoser er andre neurodegenerative sygdomme, herunder specielt de såkaldte
atypiske parkinsonismesyndromer (APS). De udgør diagnosen hos 10-15% af patienterne med primær parkinsonisme [1]. De har parkinsonisme i varierende grad og med symptomer, der ikke ses – eller ses i mindre udtalt grad – ved PS, og som ofte er diagnostisk
definerende. APS dækker de fire kliniske sygdomsenheder multipel systematrofi (MSA), progressiv supranukleær parese (PSP), kortikobasalt syndrom (CBS) og demens med Lewy-legemer (DLB). Sidstnævnte er pr. definition en demenssygdom, men henregnes traditionelt under APS på grund af den ofte fremtrædende parkinsonisme [2]. Ligesom PS forekommer APS sporadisk, og symptomdebut sker i 50-70-årsalderen. Ætio-
logien er ukendt, men som ved PS er det formodentlig en kombination af genetiske, epigenetiske og miljømæssige faktorer [3, 4]. Der foreligger mere og mindre validerede kliniske diagnostiske kriterier for henholdsvis MSA, PSP, CBS og DLB [2, 5-7]. Disse muliggør diagnosticering med en varierende grad af sikkerhed intra vitam, men den definitive diagnose kan kun stilles post mortem [2].

Generelt gælder det for APS, at parkinsonismen er mere symmetrisk og aksial end ved PS eller vedvarende ensidig, hviletremor er meget sjælden, og der er tidlig påvirkning af gang og balance. Sygdommene progredierer hurtigere end PS, og patienterne responderer generelt dårligt eller slet ikke på dopaminerg terapi. Det er vigtigt at pointere, at der ses kliniske overlap mellem de enkelte sygdomsenheder, inklusive PS, og de er hver især meget heterogene i deres fremtræden. Dette er i tråd med den støt stigende evidens for den underliggende neuropatologi, der viser, at de klinisk-patologiske korrelationer langtfra er entydige, varierer betragteligt, og at blandingspatologi forekommer [8, 9].

Multipel systematrofi

MSA er karakteriseret ved progredierende svær og invaliderende autonom dysfunktion, herunder specielt ortostatisk hypotension, urinretention og/eller inkontinens m.v. samt parkinsonisme og/eller cerebellar ataksi. MSA inddeles traditionelt i MSA-P (parkinsonisme) og MSA-C (cerebellar ataksi) afhængigt af, hvilket motorisk symptom der dominerer, dog ses der hos de fleste patienter med tiden både parkinsonisme og cerebellare symptomer [5]. Sygdommen er i de tidlige stadier notorisk svær at adskille fra PS, men en række såkaldte red flags understøtter diagnosen [10]. Patienter med MSA får bl.a. – i modsætning til patienter med PS – tidligt i forløbet svær dysartri og dysfagi, ofte anterocollis. Inspiratorisk stridor og natlig apnø ses med varierende hyppighed. MSA adskiller sig markant fra PS ved relativ hastig progression og tidlig påvirkning af gang og balance med tab af gangfunktion i løbet af fem års sygdom. Patienterne får typisk hyperrefleksi og Babinskis tåfænomen. Den gennemsnitlige overlevelse hos patienter MSA er < 10 år fra symptomdebut [11]. Man antog tidligere, at patienter med MSA ikke fik kognitiv dysfunktion eller demens, men det har vist sig ikke at være tilfældet [12]. MSA deler visse neuropatologiske karakteristika med PS og DLB. De er såkaldte synucleinopatier, dvs. at det neuropatologiske kendetegn er alfasynucleinaggregater, om end distributionen i centralnervesystemet (CNS) varierer [13]. En række kliniske karakteristika er fælles for MSA, PS og DLB, herunder rapid eye movements-søvnforstyrrelser og autonome forstyrrelser, der kan vise sig mange år før motorsymptomernes opståen [14]. Debutalderen er gennemsnitligt 53 år. Op til 30% af patienterne med MSA har initialt et godt respons på levodopa, mens 90% ikke har på længere sigt. Levodopainducerede dyskinesier ses hos op til 50%, ofte involverende ansigtet, og kan forekomme uden effekt på de motoriske symptomer i øvrigt [15].

Progressiv supranukleær parese

Den klassiske præsentation af PSP er en overvejende aksial parkinsonisme i form af akinesi og rigiditet, kombineret med en supranukleær blikparese, langsomme sakkader og tidlig postural instabilitet. Hertil udvikler patienterne personlighedsforandring, typisk af frontal karakter, og med tiden en regelret frontotemporal demens, hvoraf der findes flere subtyper. Debutsymptomet er ofte uprovokerede fald, hyppigst, men ikke altid, bagover. Patienterne har ikke sjældent en anamnese med sygehusindlæggelser på grund af frakturer. Der opstår en række uspecifikke synsproblemer herunder læsevanskeligheder, der skyldes påvirket voluntær øjenmotilitet. De refleksbetingende øjenbevægelser er derimod bevarede. Dysartri og dysfagi indtræder tidligt i forløbet. Dysartrien ved PSP er typisk hæs og grov, ofte beskrevet som en dyb »growlen« i modsætning til den hypofone skanderede tale med diplofoni (dobbelttonede), som kan høres ved MSA. Gennemsnitlig alder ved symptomdebut er 63 år, og den forventede levetid er under ti år. PSP defineres neuropatologisk som en taupati pga. aflejring af isoformer af tauproteinet. De seneste år er der beskrevet flere fænotyper og atypiske former for neuropatologisk verificeret PSP, hvilket viser, at der er tale om et bredt klinisk spektrum [16, 17]. Mindre end 20% af patienterne med PSP responderer godt på levodopapræparater [18].

Kortikobasalt syndrom

CBS er betegnelsen for et klinisk syndrom med progredierende symptomer fra cortex, dvs. apraksi og afasi, samt fra basale ganglier herunder progredierende ikke-L-doparesponsiv hemiparkinsonisme og dystoni. Endvidere ses der myoklonier, kortikale sensoriske deficit, dysartri og dysfagi, langsom initiering af øjensakkader, demens og neuropsykiatriske symptomer. Den klassiske neuropatologiske diagnose er kortikobasal degeneration (CBD). Men CBS ses også ved en bred vifte af
andre neuropatologiske diagnoser, fra PSP til frontotemporal demens og fokale læsioner i CNS. Neuropatologisk er CBD en sjælden taupati, og de epidemiologiske data er begrænsede [6, 19].

Demens med Lewy-legemer

DLB debuterer med kognitive svigt parallelt med eller efterfulgt af parkinsonisme. Der er tidligt i forløbet visuelle hallucinationer, søvnforstyrrelser og vrangforestillinger, som også ses i mindre udtalt grad ved de to andre alfasynucleinopatier, MSA og PS. Fluktuationer i opmærksomheden er meget karakteristisk og et diagnostisk kriterium. Da en vis andel af patienterne med PS allerede på diagnosetidspunktet har fået milde kognitive deficit, og en ikke ubetydelig andel får regelret demens (demens er ikke et eksklusionskriterium for PS), kan det være vanskeligt at skelne DLB fra PS. De repræsenterer da også det samme sygdomsspektrum (DLB) og deler til en vis grad patologi [1, 20]. Typisk for patienter med DLB er deres lave tolerans for antiparkinsonismebehandling, hvor selv små mængder dopaminerg medicin kan forværre de neuropsykiatriske symptomer, specielt de visuelle hallucinationer [7].

LOWER BODY-PARKINSONISME

Hyppigt overvejede differentialdiagnoser ved parkinsonisme er såkaldt vaskulær parkinsonisme (VP) og normaltrykshydrocefalus (NPH). VP skyldes cerebrovaskulær sygdom, herunder småkarssygdom og lakunære infarkter i basalganglierne og den hvide substans (morbus Binswanger). Tilstanden er ikke specielt veldefineret og dækker over et klinisk spektrum [21]. Den forekommer typisk hos ældre med cerebrovaskulære risikofaktorer, som f.eks. hypertension. Hovedsymptomet er gang- og balanceforstyrrelse, heraf betegnelsen lower body-parkinsonisme. Et kardinalsymptom er, at patientens fødder er »limet« til gulvet, hvilket medfører langsom, trippende gang og faldtendens. Visuelle hallucinationer forekommer typisk ikke [22]. NPH er en kommunikerende hydrocefalus i fravær af (konstant) forhøjet intraventrikulært tryk. Årsagen er ukendt (idiopatisk) eller sekundær til andre tilstande (f.eks. dekompensation af en kongenital hydrocefalus). Den kliniske triade er progredierende kognitiv dysfunktion, urininkontinens og gangbesvær, der til forveksling ligner den, der ses ved VP. Ved både NPH og VP er armene typisk afficeret i væsentlig mindre grad end ben og fødder; endvidere er der ofte ledsagende pyramidebane tegn (f.eks. Babinskis tåfænomen og den kognitiv dysfunktion er af subkortikal karakter [23].

Det er vigtigt at erindre, at der er tale om en aldrende patientgruppe, hvor anden neurologisk og ikkeneurologisk komorbiditet, alkoholoverforbrug og polyfarmaci kan være med til at sløre det kliniske billede i betydelig grad. Neuroleptikainduceret ekstrapyramidale symptomer, herunder parkinsonisme, ses typisk efter flere års behandling, og er en vigtig differentialdiagnose.

Som det fremgår af Tabel 1, findes der mange andre sjældnere tilstande med parkinsonisme. En nærmere beskrivelse af disse falder dog uden for rammerne af denne artikel.

PARAKLINIK

Man kan ikke med nogen parakliniske undersøgelser med sikkerhed adskille de forskellige parkinsonismesyndromer. Anvendelsen af biomarkører øger dog den kliniske diagnostiske sikkerhed [24].

CT og MR-skanning

CT og MR-skanning af hjernen anvendes til udelukkelse af strategiske, strukturelle læsioner, herunder f.eks. hydrocefalus, tumorer, vaskulære malformationer, følger efter iskæmiske og hæmoragiske apopleksier samt kroniske parenkymatøse forandringer, der er relateret til småkarssygdom. Ved PS vil der typisk findes normale forhold. Derimod kan man ved APS se putaminal og hhv. pontin, cerebellar (MSA) eller mesencefal (PSP) atrofi samt atrofi af ledningsbanerne mellem disse områder [25]. Forandringerne er dog ikke sygdomsspecifikke, og fravær af dem udelukker ikke en APS-diagnose [26], ligesom tilstedeværelsen af f.eks. vaskulære læsioner ikke udelukker en genuin PS eller APS.

Dopamintransporter-single photon-emissions-CT

Dopamintransporter-single photon-emissions-CT er baseret på en ¹²³I-mærket ligand, som binder sig til dopamintransportere i basalganglierne. Herved opnås et
estimat for mængden af dopaminproducerende neuroner. Disse er pr. definition reduceret ved PS, ligeledes ved APS og eventuelt også ved vaskulær parkinsonisme. Skanningen kan ikke anvendes til adskillelse af APS fra PS [27]. Den vil vise normale forhold ved neuroleptikainduceret parkinsonisme (Figur 1).

Fluordeoxyglukosepositronemissionstomografi

Fluordeoxyglukosepositronemissionstomografi ikke er en rutineundersøgelse i udredningen af parkinsonisme og bruges primært til vurdering af kortikal metabolisme (f.eks. ved CBS).

Øvrige biomarkører

Øvrige biomarkører anvendes i stigende grad i form af cerebrospinalvæske- og blodmarkører. I modsætning til PS er APS associeret med en markant øgning af parenkymskademarkører, herunder neurofilament-light chain og tauproteiner [28-30]. Neurogenetisk udredning er ikke rutine, men kan være relevant i tilfælde af positiv familieanamense eller yngre end forventet alder ved symptomdebut.

KONKLUSION

Den hyppigste årsag til parkinsonisme er PS. Tilstedeværelsen af en række atypiske symptomer, hastig progression og manglende respons på levodopabehandling bør rejse mistanke om anden ætiologi. Vigtige faktorer for den diagnostiske proces er karakteren af sygdommens debut og udvikling, ledsagesymptomer, dispositioner og ekspositioner. APS er relativt sjældne, men underdiagnosticerede og vigtige at erkende, da behandlingen er kompliceret, og patienterne profiterer
af en tværfaglig subspecialiseret indsats. I forhold til forskningen i specifikke biomarkører og udviklingen
af behandlinger er differentialdiagnostikken også helt essentiel.

Korrespondance: Sára Bech. E-mail: sbwbech@dadlnet.dk

Antaget: 15. juni 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. august 2017

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Lars Friberg, Klinisk Fysiologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, takkes for dopamintransporter-single photon-emissions-CT-billederne i Figur 1.