Dobbeltblind randomiseret undersøgelse af virkningen af Bidro på høfeber hos børn

###vp44820-1###
###vp44820-2###

Introduktion: Narturproduktet Bidro anvendes i stort omfang til forebyggelse af allergisymptomer hos børn og voksne, og talrige patienter hævder at have stor klinisk effekt af produktet. Undersøgelsen havde til formål at vurdere, om indtagelsen af Bidro igennem nogle måneder ville kunne mindske udviklingen af allergisymptomer fra næse og øjne hos børn med pollenallergi.

Materiale og metoder: Firs børn i alderen 5-16 år med høfebersymptomer og allergi over for birk, græs eller bynke i en dobbeltblindet, randomiseret parallelgruppeundersøgelse. Behandlingen med Bidro påbegyndtes 3-6 måneder inden pollensæsonen og fortsatte gennem hele den relevante pollensæson. Den primære effektvariabel var forekomst af symptomer på rinokonjunktivitis i den relevante pollensæson. Sekundære effektvariable var eventuelle symptomers sværhedsgrad i de to behandlingsgrupper bedømt ved symptomscore, visuel analogskala (VAS) og behov for supplerende medikamentel behandling.

Resultater: I alt gennemførte 64 børn undersøgelsen (34 fik Bidro og 30 fik placebo). Alle patienter i de to grupper fik høfebersymptomer. Sværhedsgraden af høfeber var ens i de to grupper (VAS = 1,6 i placebo- og 1,4 i Bidrogruppen; daglig gennemsnitlige symptomscore = 0,41 (placebo) og 0,45 (Bidro)). Behovet for supplerende medikamentel høfeberbehandling var også ens i de to grupper.

Konklusion: Behandling med Bidro har ingen forebyggende effekt på udviklingen af høfebersymptomer i pollensæsonen, og behandlingen modificerer ikke sværhedsgraden af symptomerne.

Høfeber forekommer med en hyppighed på 5-10% hos børn [1, 2]. De allergiske børn lider ikke kun af ubehagelige rinitis- og konjunktivitissymptomer, men er også mere udsatte for følgesygdomme såsom bihulebetændelse og otitis media. Behandlingen af høfeber består i dag hovedsagelig af lokal og/eller peroral behandling med antihistamin og/eller lokalbehandling med glukokortikosteroid. Disse præparater er alle fundet effektive i placebokontrollerede undersøgelser [3-6]. Igennem de senere år har brugen af alternative præparater vundet stor udbredelse i behandlingen af høfeber, selv om den kliniske virkning ikke er dokumenteret i kontrollerede undersøgelser. Naturproduktet Bidro (et bidronningefødeprodukt) er et eksempel på en sådan alternativ behandling, som anvendes i vidtgående omfang til forebyggelse af allergisymptomer hos børn og voksne.

Bidronningeføde (også kaldet Dronningegele eller Royal Jelly) består af det sekret, der udskilles fra arbejderbiens submandibulære og hypofaryngeale kirtler og udgør bilarvens eneste føde de første tre levedage. Ændring af føden resulterer i, at larverne udvikles til arbejderbier eller droner, mens den larve, der fortsat mades med bidronningeføde, bliver til en dronning. I sin naturlige form er bidronningeføde et cremet, gulhvidt, syrligt sekret med en lidt stikkende lugt og smag. Det indeholder proteiner, frie aminosyrer, sukker, vitaminer, mineraler og vand. Selv om bidronningeføde er kemisk upræcist defineret og ikke standardiseret, bruges det i diverse alternative præparater. Råstoffet importeres fra Kina.

Mange patienter angiver at have haft en fortræffelig klinisk effekt på allergisymptomer efter indtagelse af Bidro. Produktet anbefales af og til af kolleger i radio og tv's spørgeprogrammer og af alternative behandlere i diverse brevkasser. Det er derfor fundet relevant at vurdere effekten af Bidro på patienter i et allergi-ambulatorium.

Formålet med dette kontrollerede studie var at undersøge, om indtagelse af naturproduktet Bidro igennem nogle måneder kunne hindre/mindske udviklingen af allergisymptomer fra næse og øjne hos børn med dokumenteret rinokonjunktivitis forårsaget af allergi over for birke-, græs- eller bynkepollen.

Materiale og metoder

Undersøgelsen inkluderede 80 børn i alderen 5-16 år med en klinisk verificeret høfeberdiagnose på baggrund af birke- græs- eller bynkepollenallergi med en sygdomsvarighed på mindst et år. Overfølsomhed over for et af de tre allergener var påvist ved en positiv hudpriktest (> 3 mm) eller radioallergosorbent test (RAST).

Patienter blev ikke inkluderet i undersøgelsen, hvis de havde et kronisk behov for antihistamin, cromoglycat eller nasal steroid, havde været i immunterapi inden for de seneste to år eller havde nasale abnormiteter med forskydning af næseskillevæggen, polypper, atrofisk rinitis, kronisk infektiøs bihulebetændelse eller var i systemisk steroidbehandling.

Undersøgelsen var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret parallelgruppeundersøgelse, hvor børnene påbegyndte behandling tre til seks måneder før den pollensæson, hvor de normalt fik symptomer. Bidro blev givet som kapsler i styrken 150 mg, en kapsel morgen og en aften. Placebokapsler med samme udseende som de aktive blev givet morgen og aften til sammenligning. Behandlingerne blev fordelt i henhold til et computerudarbejdet randomiseringsskema i balancerede blokke, stratificeret i forhold til alder (yngre eller ældre end 11 år).

Den primære effektvariabel var forekomst af symptomer på rinokonjunktivitis i den relevante pollensæson. Sekundær effektvariabel var eventuelle symptomers sværhedsgrad i de to behandlingsgrupper, bedømt ved symptomscore og behov for anden medicinsk behandling.

Symptomer på løbenæse, tilstoppet næse, nysen eller øjengener blev scoret efter sværhedsgrad på en skala på 0-3 daglig, og nedskrevet i dagbog: 0 = ingen symptomer, 1 = milde symptomer - til stede, men ikke besværlige, 2 = moderate symptomer - ofte besværlige, men ikke tilstrækkelige til at influere på den daglige aktivitet eller nattesøvn, 3 = alvorlige symptomer - tilstrækkelig besværlig til at influere på den sædvanlige daglige aktivitet eller nattesøvn.

I pollensæsonen blev der på grundlag af patienternes eventuelle symptomer ordineret anden rinokonjunktivitisbehandling efter aftale med den behandlende læge. Behandlingen var gradueret efter sværhedsgrad af symptomerne. Primærbehandling var lokalbehandling med antihistamin næse- eller øjendråber. Hvis man med lokalbehandlingen ikke kunne kontrollere symptomerne, blev der ordineret peroral antihistamin, og hvis der ikke var tilstrækkelig virkning af dette, blev der ordineret nasal steroid. I pollensæsonen blev forbruget af supplerende medicin registreret hver aften sam tidig med symtomregistreringen.

Ved det afsluttende besøg blev børnene og forældrene bedt om at vurdere virkningen af forsøgsmedicinen på øjen/næsesymptomerne i indeværende sæson sammenlignet med i forrige sæson ved brug af en skala på 0-4. (0 = symptomerne forværret i forhold til sidste år, 1= symptomerne uændrede i forhold til sidste år, 2 = let bedring i forhold til sidste år, 3 = god kontrol med symptomerne i forhold til sidste år, 4 = total kontrol over symptomerne).

Alle patienter blev undersøgt på klinikken med to måneders interval og umiddelbart inden pollensæsonen. Klinikbesøgene foregik primært for at kontrollere komplianse, rekapitulere formålet med undersøgelsen, gennemgå dagbøgerne, diskutere symptomerne og eventuelt ordinere supplerende medicin, selv om dette i reglen blev ordnet pr. telefon løbende gennem pollensæsonen.

Komplians blev udregnet ved hvert besøg. Til dette formål blev der anvendt følgende brøk:

Tagne antal kapsler × 100%

____________________________

Ordinerede antal kapsler

De børn, der var allergiske over for mere end et allergen, deltog i undersøgelsen gennem flere af pollensæsonerne. På grundlag af pollentallene i det pågældende år valgtes dagbogsregistreringerne fra følgende uger til analyse: uge 16-20: birkepollenallergikere (maks./gennemsnitlig pollental = 416/ 40 pr. m3 luft), uge 20-32: græspollenallergikere (maks./gennemsnitlig pollental = 101/17 pr. m3 luft), uge 29-34: bynkepollenallergikere (maks./gennemsnitlig pollental = 40/7 pr. m3 luft), vel vidende, at sæsonerne overlappede hinanden.

Pollentallene i de tre sæsoner var sammenlignelige med gennemsnitsværdierne fra Danmarks Meterologiske Institut (DMI) i perioden 1984-2001.

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklaration II. Den var godkendt af Etisk Komite for Vejle og Fyns Amter og Sundhedsstyrelsen og udført i henhold til Registertilsynets regler. Forældre og patienter blev givet skriftlig og mundtlig information om undersøgelsen.

Statistik

Sammenligning af de to behandlingsgrupper blev foretaget ved hjælp af stratificeret Wilcoxon-Mann-Whitney-rank-sumtest. p < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Før studiet blev det beregnet, at med en standarddeviation på 0,7 ville 25 fuldførende patienter i hver behandlingsgruppe give en 80% sandsynlighed (α = 0,05 tosidet) for at opdage en forskel på 0,6 for de individuelle nasale symptomer, hvilket ud fra tidligere undersøgelser blev anset for at være en klinisk betydende forskel [5, 6].

Alle behandlinger blev påbegyndt i december måned. Derfor havde patienter med birkepollenallergi kun været i behandling i ca. fire måneder, og patienter med allergi over for græspollen eller bynke havde været i behandling i henholdsvis 5-7 måneder inden den relevante høfebersæson. I analyserne indgik der data fra to pollenperioder hos 28 børn og en pollenperiode hos seks børn i Bidrogruppen. I alt 22 børn i placebogruppen bidrog med data fra to pollenperioder, og otte børn bidrog med data fra kun en periode. Efterfølgende blev de statistiske analyser gentaget udelukkende med data fra græspollenperioden for de 32 Bidro og 29 placebopatienter, der havde græspollenallergi. Da resultaterne og konklusionerne var de samme i denne analyse, præsenteres derfor data analyseret i henhold til protokollen.

Resultater

I undersøgelsen inkluderedes 80 børn i alderen 5-16 år (gennemsnitlig 11,9 år). I alt 64 børn gennemførte (34 fik Bidro og 30 fik placebo). Det drejede sig om 20 piger og 44 drenge (Tabel 1 ). Ti drenge og seks piger udgik af undersøgelsen: fire fordi de ikke gad mere (to fik placebo, og to fik Bidro), seks fordi de ikke kunne eller ville synke kapslerne (to fik placebo, og fire fik Bidro), tre blev taget ud på grund af manglende komplians (to fik placebo, og en fik Bidro), to i Bidrogruppen på grund af forværring i atopisk dermatitis, og en ophørte på grund af moderens mistanke om placebo (placebo). De ikkegennemførende patienter var sammenlignelige med de patienter, der gennemførte behandlingen (Tabel 1).

Medicinkomplians i placebogruppen var på 92,3% (71-100%) og på 92,0% (75-107%) i Bidrogruppen. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed inden de tre pollensæsoner var 126 dage for birk, 168 dage for græs og 199 dage for bynke. Den gennemsnitlige symptomscore i Bidro- og placebogrupperne samt forskellen i symptomscore mellem placebo- og Bidrogruppen var uafhængig af behandlingslængden inden pollensæsonen.

Primær effektvariabel

Alle patienter i begge grupper fik høfebersymptomer i større eller mindre grad. Behandling med Bidro reducerede således ikke forekomsten af høfebersymptomer hos de børn, der deltog i undersøgelsen (ingen helbredelse).

Sekundære effektvariable

Fordelingen af besvarelserne om symptomernes sværhedsgrad i forhold til tidligere år og fordelingen af patienter, der havde behov for supplerende medicin ses i Figur 1 . Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem placebo- og Bidrogrupperne (p = 0,45). Symptomernes sværhedsgrad var ligeledes ens i de to behandlingsgrupper (Tabel 2 ).

Bivirkninger

Fire patienter i hver gruppe fik forværring i deres atopiske dermatitis (to i Bidrogruppen ophørte med behandlingen). Der var 15 tilfælde af luftvejsinfektioner i placebogruppen og otte i Bidrogruppen (p = 0,35 Fishers eksakte test).

Konklusion

I undersøgelsen blev der ikke fundet tegn på, at Bidro har en klinisk betydende effekt på trods af den lange behandlingsperiode. De inkluderede børn fik alle symptomer på høfeber og havde trods brug af supplerende rinitisbehandling en symptomscore, som ville kunne forbedres af en effektiv behandling. Undersøgelsens resultat kunne derfor heller ikke forklares ved, at de inkluderede patienter ikke var velegnede til påvisning af en mulig effekt. Det er derfor ikke særlig sandsynligt, at Bidrobehandling har nogen forebyggende eller helbredende effekt på udviklingen af høfebersymptomer i pollensæsonen hos børn med pollenallergi. Anvendes bedring af sekundære effektparametre, såsom symptomsværhedsgrad eller medicinforbrug, er sandsynligheden for en positiv effekt af Bidro om muligt endnu mindre. For disse parametre var der tværtimod en tendens til, at patienter, som fik Bidrobehandling, klarede sig lidt dårligere end patienter, som fik placebo. Det vides ikke, om dette skyldes, at Bidro indeholder små mængder pollenallergener, som eventuelt kunne medføre en forværring af symptomerne hos patienter med pollenallergi. Der er i udlandet beskrevet flere tilfælde med stærke anafylaksireaktioner og astmaeksacerbationer ved indtagelse af Bidro [7, 8]. Den øgede mængde infektioner i Bidrogruppen kan dog næppe tilskrives forekomst af små mængder pollenallergener i ekstraktet, og dermed betragtes dette fund som en tilfældighed.

Det skal anføres, at Bidro hævdes at have mange andre gavnlige effekter end forebyggelse af allergisymptomer og infektioner, såsom øget præstationsevne samt hjælp mod menstruationssmerter og klimakteriebesvær. Det var ikke formålet med vores studie at undersøge Bidros effekt på disse områder, men familiernes rapportering af 23 øvre luftvejsinfektioner i Bidro gruppen, og 15 i placebogruppen tyder ikke på nogen infektionsforebyggende effekt.

Lone Agertoft, Pædiatrisk Forskningscenter, Kolding Sygehus, DK-6000 Kolding. E-mail: lone_agertoft@dadlnet.dk

Antaget: 7. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Forfatterne ønsker at takke importøren af Bidro, Lis Petersen, for levering af Bidro og placebokapsler og for hendes åbenhed og store samarbejdsvillighed i forbindelse med udførelsen af studiet.

Kilde til pollendata: Astma-Allergi Forbundet og Danmarks Meteorologiske Institut.