Dødsfald med Letigen

Der er i litteraturen tidligere blevet publiceret oplysninger om et tilfælde af dødelig forgiftning i Danmark med det udbredte centrale appetithæmmende og termogene anoreksikum Letigen (1). En Letigen-tablet indeholder 20 mg ephedrin og 200 mg caffein, og den anbefalede dosering er en optrapning over 1-2 uger til en tablet tre gange daglig (2).

Der er i litteraturen beskrevet suicidale tilfælde som følge af både stor ephedrin- og caffeinindtagelse (3, 4). Vi beskriver endnu to dødsfald efter indtagelse af Letigen i suicidalt øjemed, hvilket tyder på, at stoffet stadig er udbredt og kan være farligt.

Sygehistorier

I. En 39-årig kvinde med kendt bipolær affektiv sindslidelse blev fundet død i sit eget hjem. Patienten var gået i seng, og da ægtefællen tre timer senere kom ind i soveværelset, så han, at hun var »blå i hovedet«, og han kunne ikke føle nogen puls. Ved ambulancens ankomst havde patienten opkast i mundhulen. Hun blev efterfølgende konstateret død.

Der havde været mange tidligere selvmordsforsøg, og patienten havde på det pågældende tidspunkt haft det psykisk dårligt. På sengebordet ved siden af afdøde fandt man et tomt glas slanketabletter (tbl. Letigen, 100 stk.), der var udskrevet ti dage tidligere. Der fandtes yderligere et glas tbl. Letigen (100 stk.) med en rest på 68 tabletter. Patienten fik antipsykotisk medicin i dagdoseringsæsker ziprasidon 80 mg × 2 og tbl. Letigen × 3. I et skab i hjemmet fandtes ibuprofen 400 mg, cetirizin 10 mg, nizatidin og paracetamol.

Obduktionsfund: Vægt 66 kg og højde 157 cm (body mass index [BMI] 26,8 kg/m2 ). Der fandtes aspireret maveindhold i luftvejene samt akut stase af lungerne. I maveindholdet sås små hvidlige partikler. Ved de supplerende retskemiske undersøgelser blev der påvist dødelige koncentrationer af caffein, ephedrin og clomipramin i blodet (Tabel 1 ).

II. En 31-årig kvinde, der ud over at være plaget af kraftige rygsmerter var rask, blev fundet livløs i sin bil på motorvejen. Ægtemanden, der for nylig havde indsendt skilsmissebegæring, havde kørt med hende og deres fælles barn, og undervejs kastede hun op i bilen, mens hun kørte med høj hastighed. Ægtemanden blev sat af, og senere på dagen konstaterede en bilist, at en bil var standset i den modsatte vognbane, og at der tilsyneladende sad en livløs person på førersædet. Bortset fra enkelte ridser var der ingen skader på bilen. Ved en senere undersøgelse af bilen fandt man urin og opkast på førersædet.

Som fast medicinordination fik kvinden diclofenac 50 mg og Letigen for henholdsvis rygsmerter og overvægt.

Obduktionsfund: vægt 110 kg, højde 170 (BMI 38,1 kg/m2 ). Der var ingen ydre tegn på traume. Der fandtes aspireret maveindhold i luftvejene og flere galdesten. Derudover blev der konstateret akut stase i hjernen og lungerne. Der observeredes ingen tabletrester i maveindholdet. Der blev påvist en dødelig koncentration af caffein og en koncentration af ephedrin, der medfører alvorlig forgiftning (Tabel 1).

Diskussion

Den hyppigste dødsmekanisme ved såvel caffein- som ephedrinforgiftning er den kardiovaskulære toksicitet (1). Ephedrin reducerer vægten hos overvægtige ved en dobbelteffekt. Dels har det en appetitreducerende effekt, og dels øges energiforbruget (2). Ephedrin forårsager en indirekte frigørelse af noradrenalin fra de sympatiske nerveender og er derudover en direkte agonist til α- og β-receptorerne (3).

I perioden fra juni 1997 til marts 1999 blev der indberettet 140 tilfælde af bivirkninger som følge af ephedrinholdige kosttilskud til US Food and Drug Administration. De 47% var kardiovaskulære, og 18% involverede centralnervesystemet (CNS) (7). Den hyppigste kardiovaskulære bivirkning var hypertension, men andre bivirkninger som akut myokardieinfarkt, myocarditis og letale kardiale arytmier er beskrevet (7). Bivirkningerne fra CNS involverede såvel hæmoragiske som iskæmiske slagtilfælde og kramper.

Kronisk misbrug af høje doser ephedrin er blevet associeret med udvikling af psykoser (3). Methylxantinet caffein potenserer virkningen af ephedrin ved en frigivelse af katekolaminer (2, 7). Derudover er caffein en antagonist til det kardilaterende stof adenosin (7). Endelig øger caffein ventrikelsekretionen (2).

Små doser caffein (20-200 mg) daglig giver milde og positive subjektive fornemmelser (8), mens større mængder øger nervøsitet, frygt, anspændthed, rastløshed, palpitationer og tremor; følsomme individer kan desuden få paniske anfald (8, 9). En nyere undersøgelse angiver en 58% højere selvmordsrisiko hos personer, der drikker mere end otte kopper kaffe dagligt, mens kaffe, der indtages i moderate mængder, har en beskyttende effekt (10). Der er således beskrevet en J-formet relation mellem det daglige kaffeindtag og selvmordsrisikoen (10). En kop kaffe svarer til ca. 100 mg caffein (8). For voksne skønnes den letale dosis indtaget peroralt at være 10 g (2).

Dødsårsagen var i begge vore tilfælde fatal intoksikation med Letigen. Herudover påvistes i sygehistorie I yderligere et stof i letal koncentration, clomipramin, som patienten havde erhvervet sig ad ukendt vej. Dødsmåden var i det første tilfælde selvmord. I det andet tilfælde var selvmordsmetoden atypisk, og det er diskutabelt, hvorvidt det drejede sig om en ulykke.

Der foregår endnu ikke i Danmark nogen registrering af dødsfald med Letigen, men da antallet af personer, der er i behandling med Letigen, ifølge Lægemiddelstyrelsen i 2001 var oppe på 87.000, er der en stor potentiel risiko for, at midlet kan anvendes uhensigtsmæssigt, hvilket bekræftes af vore tilfælde (11).

25-50 tabletter Letigen på én gang er livstruende for voksne (1, 2). Det må anses som rimeligt med en begrænsning i udskrivelsen af Letigen med stor vægt på indikationsområderne og på samtidig anvendelse af andre midler især hos psykisk ustabile personer. Derudover må man være opmærksom på en stor interindividuel variation i indholdsstoffernes virkningsprofil. Præparatet må betragtes som et supplement til ikkefarmakologisk behandling af personer med egentlig fedme (BMI over 30 kg/m2 ) og med væsentlige medicinske gener (2) og ikke til kosmetiske gener eller »vedligeholdelsesbehandling«.

Summary

Letigen (caffeine and ephedrine) fatality.

Ugeskr Læger 2003; 165: 239-40.

Two cases of fatal caffeine and ephedrine intoxication due to ingestion of an anorectic drug Letigen (200 mg caffeine and 20 mg ephedrine) are reported. A 39-year-old female with a history of prior suicide attempts was found dead in her home by her husband. An empty bottle of Letigen was found. The other case was a 31-year-old female who was found dead in her car which had stopped on the motorway. She had been vomiting in the car. The toxicological analysis revealed fatal ephedrine and caffeine intoxication in both cases. In the first case the manner of death was suicide, the other death remained unresolved.

One fatal Letigen intoxication due to suicidal ingestion in Denmark has previously been published.

Marlene Hove Kanstrup, Vibevej 5, st. th., DK-8600 Silkeborg.

Antaget den 4. december 2002.

Aarhus Universitet, Retsmedicinsk Institut.