Duloxetin

Stress-urininkontinens er et almindeligt symptom hos mange kvinder. Lukkefuntionen omkring urinrøret er insufficient. Træning af bækkenbundsmuskulaturen kan afhjælpe nogle af generne, men ofte må kvinden opereres. Der er nu kommet et medikament, duloxetin, der øger serotonin- og noradrenalinaktiviteten, hvorved der sker en aktivering af et center i medulla spinalis, så n. pudendus' stimulation af den eksterne uretrale sfinkter øges. I kontrollerede studier er der fundet signifikant effekt på stress-inkontinens-symptomer. Der er dog beskrevet et større frafald på grund af bivirkninger i form af kvalme og træthed. Bivirkningerne er forbigående.

Urininkontinens er et symptom, der påvirker mange kvinder og en del børn og mænd. Man har vurderet, at 300.000-400.000 danskere har inkontinensproblemer i større eller mindre grad. Urininkontinens har sandsynligvis en prævalens på 35% hos kvinder og 15% hos mænd. Stress-inkontinens er altovervejende et symptom, der skyldes dårlig eller manglende lukkefunktion omkring urethra. Imperiøsitet, urge -inkontinens, er et symptom, der er relateret til blæren - altså reservoirfunktionen. Dette sidste symptom kan mindskes med parasympatolytika, men lokal blærelidelse, karcinom, infektion, sten, fremmedlegemer etc. skal udelukkes. Trospium, tolterodin og solifenacin kan anvendes. Lukkefunktionsproblemet behandles med træning af bækkenbundsmuskulaturen. Der er forsøgt behandling med alfaadrenerg medicin og østrogen, men denne terapi har bivirkninger og en lille effekt. Mange kvinder med stress-inkontinens må gennemgå en operation for at blive symptomfri og kontinente.

Der er nu registreret et præparat, duloxetin, med indikationen: behandling af stress-inkontinens hos kvinder.

I dyrestudier har man fundet, at serotonin og noradrenalin har betydning for den nervøse kontrol af vandladningen. Serotonin undertrykker den parasympatiske aktivitet og øger den sympatiske og somatiske aktivitet på blæren med øget blærefylde og øget uretral lukkefunktion til følge. Noradrenalin har en lignende aktivitet. Duloxetin er en potent genoptagelseshæmmer af serotonin og noradrenalin, en virkning, der ligger i rygmarven. Virkningsmekanismen formodes at være en øget aktivitet i det pudendale motoriske nervecenter i sakraldelen af medulla spinalis (Onufs nucleus), som et resultat af en øget mængde 5-hydroxytryptamin (serotonin) og noradrenalin. Denne øgede aktivitet i n. pudendus skulle øge det uretrale lukketryk. Den øgede aktivitet af serotonin og noradrenalin øger blærens kapacitet ved at øge den sympatiske aktivitet, men den primære effekt af stoffet er stimulering af motoriske neuroner i n. pudendus og derved øget kontraktionen i den tværstribede uretrale muskulatur. Den øgede lukkefunktion samtidig med en øget blærekapacitet forklarer den kliniske effekt af duloxetin [1].

Den kliniske effekt er undersøgt i flere større placebokontrollerede undersøgelser [2-5]. Flere end 2.000 kvinder med stress-inkontinens fra hele verden er indgået i disse undersøgelser. De havde mere end fire stress-inkontinens-episoder pr. uge, syv eller færre vandladninger pr. dag og to eller færre natlige vandladninger. Ved trykmålinger i blæren var det undersøgt, at de ikke havde uhæmmede blærekontraktioner, og at de havde en blærekapacitet på mere end 400 ml. De var behandlet med placebo eller duloxetin i doser på 40 mg to gange daglig i 12 uger. Effekten af behandlingen blev bedømt med et symptomscoreskema. Placebogruppen havde en reduktion i inkontinensepisoder på 20%, mens patienterne i aktiv behandling rapporterede om en reduktion på mere end 50% i inkontinensepisoder. En signifikant effekt. Egentlig helbredelse kunne der ikke rapporteres om i disse undersøgelser, men det skyldes nok, at undersøgelserne blev baseret på symptomscoreskemaer. En del patienter udgik af studierne på grund af bivirkninger, specielt kvalme. Denne bivirkning blev anført hos ca. 20% i aktiv medicin-gruppen mod 3-5% i placebogruppen. Træthed blev angivet af henholdsvis 5% og 1%. Begge bivirkninger blev dog mindre i løbet af fire uger.

De foreliggende undersøgelser er alle af 12 ugers varighed, og langtidsresultater foreligger ikke. Dosis af duloxetin varierede, men 40 mg to gange daglig blev fundet at have den bedste terapeutiske effekt.

Dosering

Det anbefales, at duloxetin gives to gange daglig i doser på 40 mg. Virkningen indtræder efter 2-4 uger. Har der ikke været effekt efter fire, uger må patientens symptomer revurderes.

Den primære behandling af stress-inkontinens har tidligere været bækkenbundstræning, og dette bør iværksættes før eller i hvert fald samtidig med duloxetinbehandlingen. Skal behandlingen seponeres efter mere en uges terapi tilrådes det at trappe langsomt ned for at undgå bivirkninger ved fald i serotonin og noradrenalin.

Kontraindikationer

Kontraindikationer mod duloxetin er foruden overfølsomhed for stoffet nedsat leverfunktion, gaviditet og amning. Stoffet kan heller ikke gives sammen med monoaminooxidase (MAO)-hæmmere og CYPIA-2 hæmmere som f.eks. ciprofloxacin.

Interaktion

Der er interaktion mellem MAO-hæmmere og tricykliske præparater, f.eks. imipramin. Der skal udvises forsigtighed ved dosering af andre præparater, der virker centralt i centralnervesystemet herunder benzodiazepiner, barbiturater, antihistaminer og alkohol.

Bivirkninger

Bivirkningerne er kvalme, mundtørhed, træthed, søvnløshed og obstipation. Kvalmen er det mest fremtrædende symptom og forsvinder ofte efter fire uger. Det var et symptom, der gjorde, at en del af patienterne udgik af de placebokontrollerede studier.

Dosis

Der anbefales 40 mg to gange daglig.

Pris

Prisen angives til 479,20 kr. for 56 stk. (en måneds behandling) og 1.175,35 kr. for 140 stk. Der gives for nærværende ikke tilskud til præparaterne, men det kan søges individuelt. Udlevering: gruppe B.

Afsluttende bemærkninger

Patienten med urininkontinensgener bør undersøges i almen praksis med væske-vandladnings-skema i henhold til vejledende retningslinjer for urininkontinens [6]. Er stress-inkontinens et dominerende symptom, vil bækkenbundstræning være førstevalg, der kan suppleres med duloxetin 40 mg to gange daglig. Dette øger den sympatiske aktivitet omkring blæren (øget kapacitet) og omkring lukkefunktionen, hvor øget aktivitet i n. pudendus også øger den tværstribede muskulaturs funktion. Behandlingen er dog ikke uden bivirkninger, hvoraf den hyppigste er kvalme.

Summary

Duloxetin

Ugeskr Læger 2005;167(48):4553-4555

Stress Urinary Incontinence is a common symptom among women. The urethral closure is insufficient. Pelvic floor exercise can minish the symptoms, but many women need an operation. Duloxetine, a new drug, is believed to strengthen the contr action of the external urethral sphincter through central neuromodulation, resulting in enhanced urethral closure during the urine storage phase. In controlled studies a significant effect are found in women suffer from Stress Urinary Incontinence. Discontinuate rates for adverse events were high especially nausea and fatique. The adverse event deminish after 4 weeks.

Steen Walter , Urologisk Afdeling L, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: steen.walter@ouh.fyns-amt.dk, steenwalter@dadlnet.dk

Antaget: 7. marts 2005

Interessekonflikter: Steen Walter har skrevet ekspertudtalelse til Lægemiddelstyrelsen om duloxetin, og han har deltaget som foredragsholder i et af tre lance-ringssymposier for duloxetin.