Skip to main content

Dyskeratosis follicularis

Inger Lily Dorf1, Mette Sommerlund1, Anne-Bine Skytte2 & Uffe Koppelhus1

7. maj 2018
11 min.

Dyskeratosis follicularis eller Dariers sygdom (DS) er en sjælden autosomal dominant arvelig hudsygdom. Sygdommen er karakteriseret ved gulbrune skorpedannende papler, der er lokaliseret til de seboroiske områder på skalpen, i ansigtet, på halsens sideflader, i nakken, i aksillerne og lysken samt på truncus (Figur 1). En række ledsagesymptomer danner basis for inddeling af DS i forskellige kliniske varianter [1].

 

EPIDEMIOLOGI

DS menes at udgøre omkring 17% af alle identificerede tilfælde af arvelige hudsygdomme, de såkaldte genodermatoser [2]. Den forhåndenværende viden om prævalensen er dog meget begrænset. I en enkeltstående dansk undersøgelse har man estimeret en prævalens på 1:100.000 [3], mens man i en undersøgelse fra England anslog prævalensen til 1:36.000-55.000 [1]. Sygdommen er lige hyppig blandt mænd og kvinder [4].

PATOFYSIOLOGI

DS forårsages af mutationer i genet ATP2A2 på 12q23-q24.1, som koder for Ca2+-ATPasen SERCA2 i det endoplasmatiske reticulum (ER) [5]. SERCA2 findes i næsten alle kroppens væv. Årsagen til, at der primært ses forandringer i huden, neglene og den orale mucosa, er, at en anden kompensatorisk Ca2+-transporter, SERCA3, ikke udtrykkes i disse væv [1]. Arvegangen er autosomal dominant formentlig med fuld penetrans, men med variabel ekspressivitet. Hidtil er der identificeret over 120 forskellige mutationer i ATP2A2, men bortset fra få undtagelser synes der ikke at være en klar association mellem genotype og fænotype i DS [1, 5]. Den variable ekspressivitet og manglende geno-fæno-typekorrelation tyder på, at også andre faktorer spiller en rolle for sværhedsgraden hos den enkelte patient. Mutation i ATP2A2 medfører nedsat transport af Ca2+ ind i ER og en deraf følgende stigning i den cytosolære Ca2+. Den ændrede Ca2+-signalering menes at føre til de to karakteristiske histologiske forandringer, der ses ved DS: akantolyse og dyskeratose. Akantolysen skyldes antagelig, at syntese, processering og transport af junktionelle proteiner hæmmes, og celle-celle-adhæsion i epidermis nedsættes [1, 6, 7]. Den apoptose, der fører til dyskeratose ved DS er formentlig resultatet af flere forskellige cellulære mekanismer: Højere cytosolære Ca2+-niveauer forringer sandsynligvis kontrollen med apoptoseinducerende cellecykluscheckpoints, så apoptosetærsklen nedsættes [1], nedsat Ca2+ i ER medfører nedsat transport af proteiner, og ophobning af delvist processerede proteiner inducerer apoptose [8]. Hos patienter med DS er der endvidere konstateret et forøget antal af den G-proteinkoblede transporter P2X7, som er en apoptoseinducerende dødsreceptor [9].

 

KLINISK PRÆSENTATION

Sygdommen debuterer ofte før 30-årsalderen og kulminerer ved pubertetens begyndelse [1, 4]. Klinisk domineres lidelsen af papler i de seboroiske områder på skalpen og truncus samt i ansigtet, hårgrænsen og i fleksurer. Paplerne er hyperkeratotiske, har et »fedtet« udseende og kan variere i farve fra gul over rød til brun [1, 4, 6]. Navnlig i fleksurer har paplerne tendens til at konfluere og danne verrukøse plaques [4, 6, 10]. Herudover ses også flade, vortelignende papler på dorsalsiden af hænderne og fødderne, hyperkeratotiske palmoplantare papler, brunlige hyperkeratotiske papler i lyskeområdet, hvidlige papler i mundens slimhinde og negleforandringer i form af longitudinelle linjer og fissurer, subungvale hyperkeratoser, fragilitet og V-formede indhak distalt, de såkaldte »billetklip« [1, 5, 6, 11]. Intertriginøse læsioner kompliceres ofte af sekundærinfektioner med bakterier, svampe og vira [4, 6], hvilket af patienterne ofte opleves som det største problem, idet de medfører lugtgener, som i svære tilfælde kan medføre stigmatisering og social isolation [1]. Tilstanden ledsages ofte af kløe og kosmetiske gener.

Ofte er symptomerne mest udtalte i sommerhalvåret, idet eksponering for sollys, høje temperaturer, høj luftfugtighed og sved forværrer sygdommen [5, 12]. Litiumbehandling er ligeledes associeret med øget sygdomsaktivitet. Hos kvinder ses der forværring præmenstruelt og i forbindelse med graviditet [5].

Kliniske varianter

Der er tre kliniske varianter af DS, for hvilke den genetiske baggrund er relativt velbeskrevet: segmental, akral hæmoragisk og acrokeratosis verruciformis mb. Hopf (AKH). Den segmentale variant skyldes genetisk mosaicisme, som er opstået som en postzygotisk mutation i ATP2A2 tidligt i embryogenesen [13]. Klinisk er lidelsen karakteriseret af lineære læsioner langs Blaschkos linjer eller segmentære hudområder på normal hud (type 1) [1]. Hvis patienten i forvejen har en sygdomsfremkaldende variant i ATP2A2 og således i noget væv bliver homozygot eller compound heterozygot, vil sygdomsbilledet blive karakteriseret af båndformede læsioner langs Blaschkos linjer pga. generaliseret hudsygdom (type 2) [1]. Akral hæmoragisk variant af DS er sjælden og karakteriseret ved hæmoragiske maculae, papler og blæner på ekstremiteterne, nogle gange induceret af traumer. Denne variant forekommer familiært, og der er fundet specifikke mutationer i ikkebeslægtede familier, men der er endnu ikke etableret sikre geno-fæno-typekorrelationer [1, 14, 15]. AKH skyldes en specifik missense-mutation i ATP2A2 (p.(Pro602Leu)) og har tidligere været beskrevet som en selvstændig sygdomsenhed, men den er nu bredt accepteret som en atypisk og mild form for DS [16]. AKH er karakteriseret ved asymptomatiske, hudfarvede, fladtoppede, verrukøse læsioner dorsalt på hænder og fødder samt palmoplantare hyperkeratoser af forskellig størrelse [16].

Herudover beskrives der i litteraturen et antal kliniske varianter af DS: hypertrofisk, verrukøs, vesikulobulløs, erosiv og prædominant intertriginøs, som dog udelukkende er baseret på den dominerende type af læsion og ikke har en kendt fæno-geno-typekorrelation.

Komplikationer og komorbiditet

Sekundærinfektioner er en meget væsentlig komplikation i forbindelse med DS. Til de mere alvorlige af disse hører Kaposis varicelliforme eruption, som skyldes en udbredt infektion med herpes simplex-virus [10]. Herpesvirusinfektionen kan angribe både aktive læsioner og læsioner i remission og kan i svære tilfælde nødvendiggøre indlæggelse [10].

Kasuistisk er det ofte beskrevet, at neuropsykiatriske symptomer er komorbiditet til DS, men indtil for nylig har der manglet epidemiologisk evidens for denne association. I 2015 publicerede en svensk forskergruppe imidlertid en undersøgelse med over 700 patienter med DS, hvor de påviste en klar statistisk sammenhæng mellem DS og øget forekomst af intellektuelle handikap defineret i henhold til ICD-10 F70-71 som hhv. mild og moderat mental retardering [17].

I andre studier har man fokuseret på affektive tilstande som depression og bipolar lidelse, som lader til at forekomme hyppigere hos patienter med DS end hos baggrundsbefolkningen. Der er også påvist en øget tendens til selvmordstanker og selvmordsforsøg, om end resultaterne i forskellige undersøgelser ikke synes at være indbyrdes konsistente [1, 18].

DIAGNOSTIK

Det karakteristiske kliniske billede og den dominante arvegang er ofte tilstrækkeligt til at stille diagnosen, men den kan bekræftes histopatologisk, og der bør tilbydes molekylærgenetisk udredning og klinisk-genetisk rådgivning til fertile voksne. Ved nye tilfælde af DS med negativ familiehistorie er de vigtigste differentialdiagnoser Hailey-Haileys sygdom og Grovers sygdom [4, 11].

Histopatologi

De histopatologiske forandringer ses i epidermis, fraset let til moderat perivaskulær lymfocytinfiltration i den superficielle dermis [1]. Biopsi fra hudlæsionerne viser de to karakteristiske forandringer i epidermis: akantolyse og dyskeratose. Basalcellelaget har normalt udseende, men suprabasalt ses der fokal lakunedannelse pga. manglende celle-celle-adhæsion i de akantolytiske celler. Stratum basale og stratum spinosum er kendetegnet ved forekomsten af store celler, som kaldes corps ronds og har lyst cytoplasma, samt fragmenterede, mørke cellekerner omgivet af keratinbundter og består af dyskeratotiske celler [1, 6, 11]. I stratum corneum ses små, ovale celler med pyknotiske kerner og stærkt eosinofilt cytoplasma [1, 4, 11]. Cellerne, som kaldes grains, er muligvis deriverede fra corps ronds [1]. De overliggende superficielle lag af epidermis er hyperkeratotiske og prægede af papillomatose.

Genetisk udredning

P.t. tilbydes voksne, fertile patienter klinisk-genetisk udredning og rådgivning i de tilfælde, hvor man har mistanke om DS, og parret har ønske om prænataldiagnostik eller præimplantationsgenetisk diagnostik. I andre tilfælde af DS kan genetisk udredning foretages for at sikre diagnosen. Molekylærgenetisk foretages der palmoplantar keratodermagenpanelscreening på Aarhus Universitetshospital. Ved segmentær DS påvises der sjældent mutationer i ATP2A2 i perifert blod, og i sådanne tilfælde kan man supplere med mutationsundersøgelse af hudbiopsier [13, 19]. Selv ved negativt gensvar på en hudbiopsi kan der i sjældne tilfælde forekomme mosaicisme [19].

BEHANDLING

Håndtering af DS kræver både nonfarmakologiske og farmakologiske behandlingstiltag.

Den nonfarmakologiske del sigter på at mindske stimuli, som forværrer tilstanden: infektion, friktion, sved og sol. Der anbefales god hygiejne, anvendelse af fugtighedscreme til styrkelse af den kompromitterede hudbarriere, let og løs påklædning efter forholdene, samt at patienterne undgår solbadning og bruger en højfaktorsolcreme [4]. Endvidere bør behandling med litiumpræparater så vidt muligt undgås.

Retinoider er fortsat hjørnestenen i den farmakologiske behandling. I mildere tilfælde anvendes der lokale retinoider evt. i kombination med lokale kortikosteroider ved opblussen. I sværere tilfælde af DS kan man forsøge systemisk behandling med retinoider

[1, 20]. Forværringer under graviditet udgør et særligt problem, fordi graviditet er kontraindikation for brug af orale og lokale retinoider. Sekundærinfektioner med bakterier og svampe behandles med antibiotika og svampemidler samt topikale kombinationssteroider

og kaliumpermanganatbade eller klorbade, mens Kaposis varicelliforme eruption behandles med antivirale midler såsom aciclovir [1, 21]. Svær præmenstruel opblussen kan evt. forsøges behandlet med p-piller [1, 22]. Andre mulige behandlingsmodaliteter er laserbehandling, kirurgi og lavdosis røntgenstrålebehandling [1, 23].

DISKUSSION

Genodermatoser er sjældne hudsygdomme, og den tilgængelige viden om og forskning i disse sygdomme modsvares tilsvarende af få studier og få muligheder for at få økonomisk støtte. Således udgøres den videnskabelige litteratur om DS i stor udstrækning af casebeskrivelser, mens store og systematiske undersøgelser i væsentlig grad savnes. Sådanne undersøgelser forudsætter adgang til patienter, og hidtil har registrering af patienter med genodermatose, såsom patienter med DS, været mangelfuld og ustruktureret i Danmark. Imidlertid har vi en velfungerende patientdataregistrering og infrastruktur og derved gunstige betingelser for at etablere en database over patienter med genodermatoser. Bl.a. på den baggrund er vi i samarbejde med landets øvrige dermatologiske afdelinger, de genetiske afdelinger og raredis.eu ved at oprette Dansk Database for Genodermatoser (DDG). DDG vil blive etableret som en forskningsdatabase og vil efter tilladelse og samtykke i første omgang registrere patienter med de hyppigste genodermatoser. Databasen vil indeholde oplysninger om både geno- og fænotype, i det omfang oplysningerne er tilgængelige. Arbejdet er blevet indledt med en retrospektiv registrering af genodermatoserne ichthyosis og epidermolysis bullosa (EB) og har bl.a. resulteret i genetablering af en patientforening for patienter med EB. De genetiske hudsygdomme medfører ofte social stigmatisering og isolation, så det er centralt for at leve godt med sygdommen, at patienterne får mulighed for at møde andre i samme situation og et sundhedsvæsen med viden og ressourcer til at løfte opgaven med livslang behandling og kontrol. Patientforeninger kan medvirke i begge disse sammenhænge. Med afsæt i DDG ønsker vi, som et næste projekt, at foretage en komplet registrering og validering af patienter med diagnosen DS i Danmark for derved at øge vores viden om denne sygdoms udbredelse og forløb i Danmark.

 

Korrespondance: Uffe Koppelhus. E-mail: uffekopp@rm.dk

Antaget: 16. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. maj 2018

Interessekonflikter: ingen.

Summary

Dyskeratosis follicularis

Dyskeratosis follicularis (or Darier’s disease) is a genetic skin disease with an autosomal dominant inheritance and a prevalence of 1:100,000-1:35,000. Mutations in the gene ATP2A2 encoding the Ca2+-ATPase SERCA2 in the endoplasmatic reticulum lead to acantholysis and dyskeratosis in the epidermis, nails and mucosal membranes with resultant brown-yellow coloured, often infested skin papules and nail changes. The newly established Danish database for genodermatoses is embarking on an extensive registration of all Danish patients with Darier’s disease. Hopefully, the establishment of this database will lead to better research and the formation of a patient association.

Referencer

LITTERATUR

  1. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology. Kap. 59. Saunders Elsevier Health Sciences, 2012.

  2. Itin P, Salgado DA. Important genodermatoses for the practitioner. Hautarzt 2013;64:26-31.

  3. Svendsen IB, Albrectsen B. The prevalence of dyskeratosis follicularis (Darier’s disease) in Denmark: an investigation of the heredity in 22 families. Acta Derm Venereol 1959;39:256-69.

  4. Cooper SM, Burge SM. Darier’s disease: epidemiology, pathophysiology, and management. Am J Clin Dermatol 2003;4:97-105.

  5. Takagi A, Kamijo M, Ikeda S. Darier disease. J Dermatol 2016;43:275-9.

  6. Engin B, Kutlubay Z, Erkan E et al. Darier disease: a fold (intertriginous) dermatosis. Clin Dermatol 2015;33:448-51.

  7. Dhitavat J, Cobbold C, Leslie N et al. Impaired trafficking of the desmoplakins in cultured Darier’s disease keratinocytes. J Invest Dermatol 2003;121:1349-55.

  8. Paschen W. Dependence of vital cell function on endoplasmic reticulum calcium levels: implications for the mechanisms underlying neuronal cell injury in different pathological states. Cell Calcium 2001;29:1-11.

  9. Leinonen PT, Hägg PM, Peltonen S et al. Reevaluation of the normal epidermal calcium gradient, and analysis of calcium levels and ATP receptors in Hailey-Hailey and Darier epidermis. J Invest Dermatol 2009;129:1379-87.

  10. Vogt KA, Lohse CM, El-Azhary RA et al. Kaposi varicelliform eruption in patients with Darier disease: a 20-year retrospective study. J Am Acad Dermatol 2015;72:481-4.

  11. Klausegger A, Laimer M, Bauer JW. Darier disease. Hautarzt 2013;64:22-5.

  12. Kamijo M, Nishiyama C, Takagi A et al. Cyclooxygenase-2 inhibition restores ultraviolet B-induced downregulation of ATP2A2/SERCA2 in keratinocytes: possible therapeutic approach of cyclooxygenase-2 inhibition for treatment of Darier disease. Br J Dermatol 2012;166: 1017-22.

  13. Knopp EA, Saraceni C, Moss J et al. Somatic ATP2A2 mutation in a case of papular acantholytic dyskeratosis: mosaic Darier disease. J Cutan Pathol 2015;42:853-7.

  14. Ruiz-Perez VL, Carter SA, Healy et al. ATP2A2 mutations in Darier’s disease: variant cutaneous phenotypes are associated with missense mutations, but neuropsychiatric features are independent of mutation class. Hum Mol Genet 1999;8:1621-30.

  15. Hamada T, Yasumoto S, Karashima T et al. Recurrent p.N767S mutation in the ATP2A2 gene in a Japanese family with haemorrhagic Darier disease clinically mimicking epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation. Br J Dermatol 2007;157:605-8.  

  16. Bergman R, Sezin T, Indelman M et al. Acrokeratosis verruciformis of Hopf showing P602L mutation in ATP2A2 and overlapping histopathological features with Darier disease. Am J Dermatopathol 2012;34:597-601.

  17. Cederlöf M, Karlsson R, Larsson H et al. Intellectual disability and cognitive ability in Darier disease: Swedish nation-wide study. Br J Dermatol 2015;173:155-8.

  18. Gordon-Smith K, Jones LA, Burge SM et al. The neuropsychiatric phenotype in Darier disease. Br J Dermatol 2010;163:515-22.

  19. Harboe TL, Willems P, Jespersgaard C et al. Mosaicism in segmental Darier disease: an in-depth molecular analysis quantifying proportions of mutated alleles in various tissues. Dermatology 2011;222:292-6.

  20. Zamiri M, Munro CS. Successful treatment with oral alitretinoin in women of childbearing potential with Darier’s disease. Br J Dermatol 2013;169:709-10.

  21. Parslew R, Verbov JL. Kaposi’s varicelliform eruption due to herpes simplex in Darier’s disease. Clin Exp Dermatol 1994;19:428-9.

  22. Oostenbrink JH, Cohen EB, Steijlen PM et al. Oral contraceptives in the treatment of Darier-White disease – a case report and review of the literature. Clin Exp Dermatol 1996;21:442-4.

  23. Cipollaro VA, Shaps R. The treatment of Darier’s disease: a comparison of superficial x-ray and Grenz ray therapy. Int J Dermatol 1979;18:580-3.