Effekt af tesofensine på kropsvægt og kropssammensætning hos svært overvægtige - sekundærpublikation

Der præsenteres resultater fra et klinisk fase II-studie med tesofensine til behandling af fedme. I alt 203 svært overvægtige personer blev randomiseret til behandling med 0,25, 0,5 eller 1,0 mg tesofensine eller placebo dagligt i 24 uger. Behandlingen gav et gennemsnitligt placebokorrigeret vægttab på 4,5, 9,2 og 10,6% for hhv. 0,25, 0,5 og 1,0 mg. tesofensine 0,5 mg har potentiale til at producere et dobbelt så stort vægttab, som kan opnås med allerede godkendte lægemidler til behandling af fedme. Sikkerhed og effekt af 0,5 mg tesofensine bør yderligere bekræftes i fase III-studier.

Tesofensine er et nyt muligt lægemiddel under udvikling til farmakologisk behandling af fedme. Tesofensine er en tripelmonoamin genoptagelseshæmmer, der virker centralt ved at forøge det præsynaptiske niveau af serotonin, noradrenalin og dopamin.

Studiedesign

Det aktuelle studie er et randomiseret og dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgruppe-multicenterstudie til vurdering af effekten og sikkerheden af tesofensinetabletter på kropsvægten hos svært overvægtige forsøgspersoner (30 ≤ body mass index (BMI) ≤ 40 kg/m2 ) i alderen 18-65 år. Eksklusionskriterier var bl.a. diabetes, dyslipidæmi, hypertension samt mentale og psykiatriske lidelser. Studiet blev gennemført på fem danske fedmecentre på Frederiksberg, i København, Hvidovre, Køge og Aalborg i perioden fra 1. september 2006 til 8. august 2007. Studiet bestod af en tougers indkøringsperiode efterfulgt af 24 ugers behandling og otte ugers opfølgning. Forsøgspersonerne blev fra studiets start instrueret i gennem hele behandlingsperioden at følge en diæt med et dagligt kalorieunderskud på 300 kcal samt i gradvist at øge omfanget af deres daglige fysiske aktivitet til en varighed af 30-60 minutter pr. dag. De modtog desuden vejledning i livsstilsændringer under hele behandlingen. Ved baseline blev forsøgspersonerne randomiseret til behandling med tabletter, som indeholdt enten 0,25 mg, 0,5 mg eller 1,0 mg tesofensine eller placebo (med indtagelse en gang dagligt). Resultaterne præsenteres som intention to treat -analyser.

Resultater

I alt 203 kvinder og mænd (henholdsvis 143 og 60) blev randomiseret til den dobbeltblindede behandling. Heraf gennemførte 79% de 24 ugers behandling med tesofensine eller placebo. Frafaldet var lavere blandt dem, som fik 0,5 mg tesofensin (12%) i forhold til 1,0 mg (29%), men for ingen af de tre tesofensinegrupper var frafaldet signifikant forskelligt fra placebogruppen (25%). Efter 24 ugers behandling oplevede de forsøgspersoner, som fik aktiv medicin, et signifikant større vægttab end dem, som fik placebo (p < 0,0001) (Tabel 1 ). Det gennemsnitlige, placebokorrigerede vægttab var på 4,5% for 0,25 mg (4,5 kg (standard error 0,87), p < 0,0001), 9,2% for 0,5 mg (9,1 kg (0,91), p < 0,0001) og 10,6% for 1,0 mg-gruppen (10,6 kg (0,84), p < 0,0001). Der var ingen signifikant forskel på vægttabet mellem dem, der blev behandlet med 0,5 mg, og dem, der blev behandlet med 1,0 mg tesofensine (Figur 1 ). Vægttabet, der blev induceret af tesofensine var hovedsageligt i form af tab af kropsfedt (målt ved dual emission X-ray absorptiometry (DEXA)-skanning) (Tabel 1). Taljeomkreds og sagittal højde var ligeledes signifikant reducerede efter behandling med tesofensine i forhold til placebo (Tabel 1). Odds-ratioen for et vægttab på fem kg og derover for 1,0 mg og 0,5 mg tesofensine sammenlignet med placebo var henholdsvis 31,5 (9,0-111,0; p < 0,0001) og 20,9 (6,8-64,3; p < 0,0001) og for et vægttab på ti kg eller derover 57,7 (13,7-242,0; p < 0,0001) og 23,0 (5,8-92,0; p < 0,0001). Efter behandlingens ophør (dvs. fra uge 24 til 32) var der en mindre, men signifikant vægtøgning for alle grupper (Figur 1), hvor vægtøgningen for de to højeste doser var signifikant større end i placebogruppen.

I god overensstemmelse med de producerede vægttab, resulterede tesofensinebehandlingen i lavere fasteværdier for triglycerid og totalkolesterol-koncentrationer, mens lavdensitetslipoprotein-kolesterol kun var signifikant reduceret for 0,25 mg tesofensine. Højdensitetslipoprotein-kolesterol var ikke forskellig mellem grupperne (Tabel 1).

Vi fandt reduktioner i fasteværdier for plasmainsulin og glykeret hæmoglobin (HbA1c ), hvilket kan tolkes som en gavnlig effekt på glukosestofskiftet, på trods af at forsøgspersonerne ikke havde diabetes. Fasteværdier for plasmaglukose var uændrede efter behandlingen.

Den højeste dosis medførte en signifikant øgning af blodtrykket, mens der ikke blev fundet nogen effekt på blodtrykket for laveste og mellemste dosis. For 1,0 mg var det systoliske og diastoliske blodtryk øget med hhv. 5,4 (95% konfidensinterval (KI) 1,0-9,9) og 4,3 (1,4-7,2) mmHg i forhold til placebo (Tabel 1). Endvidere fandtes en dosisafhængig effekt på pulsen på 4-8 slag/min (Tabel 1), hvilket svarer til en øgning på 8,1 slag/min (4,2-11,9) for 1,0 mg tesofensine i forhold til placebo. Alle de ovenfor nævnte resultater var uafhængige af køn og alder.

Generelle og alvorlige bivirkninger

Bivirkningerne var generelt milde og forbigående. De mest almindelige bivirkninger ved tesofensine var relateret til mave-tarm-systemet (mundtørhed, kvalme, abdominale smerter, forstoppelse, hård afføring og diare). Andelen af forsøgspersoner, som oplevede uønskede hændelser af denne karakter, var større for dem, som fik aktiv medicin (75,5%, de tre grupper samlet), end for dem, som fik placebo (42,3%). Søvnløshed, søvnforstyrrelser og svimmelhed var også mere udtalt for tesofensine end for placebo, specielt blandt dem som fik 1,0 mg tesofensine (data er præsenteret i originalartiklen).

Ændringer i sindsstemning synes at være hyppigere hos dem, som fik tesofensine, i forhold til dem, som fik placebo, men forandringerne inkluderer både forandret, opløftet og sænket stemningsleje og forekom hovedsageligt for de højeste doser af tesofensine. Den højeste frekvens af humørændringer blev set for dem, som fik 1,0 mg tesofensine. Vi observerede ingen tendens til depressive lidelser eller angst for 0,25 mg eller 0,5 mg tesofensine (data er præsenteret i originalartiklen). Da antallet af hændelser er få, er det nødvendigt med større studier for at belyse dette aspekt yderligere.

Forekomsten af uønskede hændelser var stort set ens for tesofensinegrupperne samlet set (96,7%) og placebogruppen (94,2%). Men for de to højeste doser af tesofensine var en større andel af de uønskede hændelser relateret til behandlingen end for placebo (92%, p = 0,0005 for 1,0 mg, 90%, p = 0,0002 for 0,5 mg og 77%, p = 0,09 for 0,25 mg tesofensine og 60% for placebo). I 1,0 mg-gruppen var der endvidere flere end i nogen af de andre grupper, der som følge af de alvorlige hændelser afbrød behandlingen. Af dem, som fik 1,0 mg tesofensine, forlod 22,4% studiet på grund af uønskede hændelser, mens under 10% fra hver af de tre andre grupper udgik fra studiet af denne årsag. Antallet af behandlingskrævende uønskede hændelser, der sandsynligvis eller definitivt var relaterede til tesofensine (16%), var ligeledes højere i 1,0 mg-tesofensinegruppen end i nogen af de andre grupper.

Diskussion

Dette fase II-studie viser, at tesofensine producerer klinisk relevante vægttab hos overvægtige personer i løbet af seks måneder. På nuværende tidspunkt er der på det danske marked to godkendte lægemidler til behandling af fedme, med hver deres virkningsmekanisme: orlistat, en pancrease-lipase-hæmmer, og sibutramin, en centralt virkende monoamin genoptagelseshæmmer. Behandling med disse er vist at producere vægttab på omkring det halve sammenlignet med tesofensine: orlistat 2,9 kg og sibutramin 4,2 kg. Også sammenlignet med den netop tilbagetrukne endocannabinoid receptorantagonist, rimonabant, var der betydeligt større vægttab med tesofensine [2, 3]. Sibutramin, som mht. virkningsmekanisme minder mest om tesofensine, producerer således vægttab af samme størrelsesorden, som det vi så for den laveste dosis af tesofensine.

Resultaterne fra aktuelle studie er således interessante, men resultater fra meget større fase III-studier er påkrævet, specielt for mere robuste data om bivirkningsprofilen.

Det placebokorrigerede vægttab, der blev opnået med 0,5 og 1,0 mg tesofensine var for begge doser i en størrelsesorden af ti kg over seks måneder. Mens vægttabet i placebogruppen aftog efter 16 uger, tabte grupperne, der blev behandlet med tesofensine, fortsat i vægt efter 20 uger. Behandling ud over seks måneder vil derfor sandsynligvis medføre yderligere vægttab. Behandlingen medførte signifikante reduktioner i kropsfedt, sagittal højde og taljeomkreds og dermed i abdominalt fedt. Tesofensine havde en gavnlig effekt på glukosemetabolismen muligvis i form af en øget insulinfølsomhed, hvilken er i overensstemmelse med det opnåede vægttab.

Bivirkningerne, der blev skabt af tesofensine, var i overensstemmelse med stoffets virkningsmekanisme (dvs. genoptagelseshæmning af noradrenalin, serotonin og dopamin) og var generelt milde og forbigående. Patienter i behandling med sibutramin, der ligner tesofensine mht. virkningsmekanisme, oplever en del af de samme bivirkninger, som vi observerede i dette studie. Vi observerede imidlertid ingen effekt på blodtrykket for de to laveste doser af tesofensine, mens sibutramin er vist at forhøje blodtrykket hos normotensive [2, 4].

Konklusion

Tesofensine 0,5 og 1,0 mg kan medføre betydelige vægttab i sammenligning med det vægttab, som kan opnås med allerede godkendte lægemidler til behandling af fedme. Det yderligere vægttab, der opnås ved at øge dosis fra 0,5 til 1,0 mg tesofensine, synes i aktuelle studie ikke at være klinisk relevant. Endvidere medførte behandling med den højeste dosis på 1,0 mg tesofensine en signifikant forøgelse af blodtrykket, og var forbundet med flere bivirkninger og et større frafald end 0,5 mg tesofensine.

Bivirkningsprofilen for 0,5 mg tesofensine er lovende, og den observerede effekt på blodtryk og puls er mindre end eller tilsvarende sibutramins effekt. Vi konkluderer, at behandling med tesofensine 0,5 mg tabletter over et halvt år har potentiale til at producere vægttab på omkring det dobbelte af det, som kan opnås med allerede godkendte lægemidler til behandling af fedme. De aktuelle resultater mangler dog at blive bekræftet i fase III-studier.

Anne-Louise Hother Nielsen , Institut for Human Ernæring, Det Biovidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, DK-1958 Frederiksberg C.E-mail: alhn@life.ku.dk

Antaget: 27. oktober 2008

Interessekonflikter: Arne Astrup er principal investigator og formand for NeuroSearchs Scientific Advisory Board vedrørende udviklingsprogrammet for tesofensine og modtager honorar for disse ydelser fra NeuroSearch. Thomas Jon Jensen ejer aktier i NeuroSearch A/S. Thomas Meinert Larsen har modtaget rejsestøtte fra NeuroSearch A/S. Jens Peter Kroustrup, Leif Breum, Sten Madsbad og Anne-Louise Hother Nielsen erklærer, at de ingen interessekonflikter har.

Finansiel støtte: Den biofarmaceutiske virksomhed NeuroSearch A/S, Danmark var hovedsponsor. Yderligere forskningsmidler blev bevilliget af EU-bevilling EC-FP6 (Kontraktnummer: LHM-CT-2003-503041) og Center for Pharmacogenomics , Københavns Universitet, Danmark.

This article is based on a study first reported in the Lancet 2008;372:1906-13.