Effekten af alkohol og fed mad på P-alaninaminotranferase hos patienter med reumatoid artritis og psoriasisartritis

RESUME

INTRODUKTION: Det er en velkendt problemstilling på Kong Christian X’s Gigthospital, at alaninaminotransferase (P-ALAT)-niveau i de første 14 dage i januar skal tages med et gran salt. Rygtet siger, at værdierne på dette tidspunkt ofte er højere end normalt.

MATERIALE OG METODER: Der blev foretaget et retrospektivt studie med 133 patienter med enten reumatoid artritis eller psoriasisartritis (medianalder 62 år) med fokus på P-ALAT-ændring hen over julen, medicinsk behandling og sygdomsaktivitet. I alt 88 patienter blev inkluderet, mens 45 blev ekskluderet pga. sygdomsaktivitet eller medicindosisændring.

RESULTATER: Vi fandt en signifikant forøgelse af P-ALAT-niveau hen over julen på 4,76 E/l (standarddeviation: 15,64, p = 0,0107), men behandling med methotrexat eller leflunomid var ikke en signifikant forklarende variabel (p = 0,528). Det var derimod patientens alder: jo lavere alder, jo højere P-ALAT-stigning (p = 0,027). ALAT-stigningerne medførte ikke behandlingskonsekvenser.

KONKLUSION: Der var generelt en statistisk signifikant stigning i P-ALAT-niveau hen over julen hos vores patienter. Vi kan ikke udelukke, at dette skyldes et voldsomt øget indtag af fed mad og alkohol, eller, for den sags skyld, dansen om juletræet. Stigningen er dog uden klinisk betydning, og selv om rygtet kan bekræftes, kan bekymringen slippes.

I Danmark er der tradition for øget indtag af alkohol og fed mad i løbet af juleperioden (Figur 1). Sønderjyderne er året igennem de mindst syndende ifølge Sundhedsstyrelsens undersøgelse fra 2008 af voksnes alkoholvaner [1]. I en dansk population har man tidligere påvist, at øget alkoholindtagelse signifikant øger risikoen for forhøjede levertal, inkl. alaninaminotransferase (P-ALAT)-niveau målt i blodet. Ligeledes er højt body mass index associeret med forhøjet P-ALAT-niveau [2]. P-ALAT har også vist sig at være signifikant forhøjet ved alkoholisk og nonalkoholisk fedtlever [3]. Der mangler dog undersøgelser, hvor man direkte vurderer, om et øget indtag af julemad med bl.a. flæskesteg, risalamande samt snaps og øl kan være medvirkende til forhøjet P-ALAT-niveau.

Det er en velkendt problemstilling på Kong Christian X’s Gigthospital, at P-ALAT-niveau i de første 14 dage i januar skal tages med et gran salt. Rygtet siger, at værdierne på dette tidspunkt ofte er højere end normalt. En pludselig stigning i P-ALAT-niveau kan have konsekvenser for den videre behandling af patienter, der er i behandling med disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD).

Patienter, der er i behandling med methotrexat (MTX), er nemlig også i øget risiko for at få leverenzymstigning. I et hollandsk review fra 2009 angav man risikoen for leverenzymstigning hos patienter, der havde reumatoid artritis (RA) og var i behandling med MTX, til 13% over et år. Leverenzymstigningen sker hyppigst i de tidlige år af behandlingen [4]. I et nyligt publiceret studie fra Pakistan har man påvist, at 8,6% af 140 patienter, der havde RA og var i behandling med MTX, havde en leverenzymstigning, der var over to gange referenceværdien. Disse patienter fik kun 10 mg MTX pr. uge [5]. Startdosis på Gigthospitalet er 15 mg pr. uge, og maksimaldosis er 25 mg pr. uge.

Patienter med psoriasisgigt (PsA) behandles ligesom patienter med RA ofte med MTX. De to patientgrupper har nogenlunde samme bivirkningsprofil ved behandling med MTX, men det er antydet, at patienter med PsA på grund af et højere alkoholindtag har højere risiko end patienter med RA for P-ALAT-stigning under behandling med MTX [6]. Evidensen er dog sparsom, og der skal yderligere studier til, før tendensen kan bekræftes [4]. For at nedsætte risikoen for P-ALAT-påvirkning under MTX-behandling behandles patienterne på Gigthospitalet med 5-10 mg folinsyre pr. uge, hvilket er i overensstemmelse med de nationale retningslinjer [7].

Leflunomid (LFN) er en anden og nyere DMARD, der ligesom MTX kan påvirke leveren. Der er fundet P-ALAT-niveaustigning til over to gange referenceintervallet varierede fra 2,2% til 19% i forskellige studier, men det førte sjældent til seponering. I et studie påviste man, at en øgning i ALAT-niveau på op til tre gange referenceværdien var lige så hyppig hos patienter, der havde RA og var i behandling med LFN, som hos dem, der var i behandling med MTX [8]. Leverpåvirkning i form af forhøjede leverenzymer kan altså forekomme i forbindelse med behandling med både LFN og MTX, men der er ikke umiddelbart evidens for, at en kombination af de to præparater øger
leverenzymantallet yderligere [9, 10].

Med dette studie ønsker vi at belyse, om patienter, der har RA eller PsA og er i behandling med MTX eller LFN, får en signifikant P-ALAT-niveaustigning i dagene efter jul som følge af et formodet øget forbrug af alkohol og fed mad. Herudover vil vi belyse, om køn, diagnose, alder og samtidig behandling med biologisk medicin har betydning for en evt. P-ALAT-niveaustigning. Ved biologisk medicin menes avanceret inflammationssænkende medicin som f.eks. tumornekrosefaktor-alfa-hæmmere.

MATERIALE OG METODER

Studiet er designet som et retrospektivt studie, hvor P-ALAT-niveau målt før og efter jul blev sammenlignet hos en gruppe ambulante patienter, der var indlagt på Gigthospitalet med enten RA eller PsA.

Der blev aflæst resultater for P-ALAT-niveau fra laboratorieportalen i perioden 2. januar 2013-14. januar 2013. Dette P-ALAT-niveau blev sammenlignet med patientens sidst målte P-ALAT-niveau, der blev målt efter den 14. januar 2012 og før december 2012. Derved undgik man at sammenligne med et P-ALAT-niveau, der sandsynligvis var påvirket af det forøgede alkohol- og fede madindtag, som vi forventer, at der er i julemåneden.

Fra det elektroniske journalsystem blev der indhentet information om patienternes køn, alder, diagnose og farmakologiske behandling (MTX/LFN-behandling), samt om de var i biologisk behandling eller ej. Tilladelse hertil og til udtrækning af ALAT-værdierne fra laboratorieportalen blev indhentet fra Sundhedsstyrelsen (sagsnr: 3-3013-366/1/GHB) og Datatilsynet (2008-58-0035).

Alle patienter, som var tilknyttet Kong Christian X’s Gigthospital og havde RA eller PsA samt relevante ALAT-blodprøver som ovenfor beskrevet, blev inkluderet.

Patienter, som fik ændret MTX- eller LFN-dosis og/eller havde aktivitet i sygdommen i tidsperioden mellem de to blodprøver, blev ekskluderet. Sygdomsaktivitet blev defineret som tilstedeværelse af en aktuel ledhævelse og ved tvivl ud fra scoringsmetoden DAS28CRP > 3,2, hvilket er en sammensat score, der beregnes ud fra antal ømme og hævede led, samt C-reaktivt proteinniveau og patientens generelle sygdomsfølelse angivet på en visuel analog skala.

Data blev behandlet i STATA V.10.1, og der blev benyttet nonparametrisk statistik: Wilcoxons sign rank test blev anvendt til at undersøge, om der var en signifikant ændring i P-ALAT-niveau fra før jul til
efter jul. Ved hjælp af logistisk regressionsanalyse
undersøgtes, om alder, køn, diagnose og den medicinske behandling havde betydning for ALAT-niveauændringen, samt om interaktionen mellem samtidig biologisk behandling og MTX/LFN-behandling var signifikante forklarende variable. Der blev foretaget trinvis baglæns eliminering af den forklarende variabel med højest p-værdi. Variablen, der indikerede
behandling med MTX og/eller LFN, blev bibeholdt i modellen uanset p-værdi, da den reflekterer den primære hypotese. Signifikansniveauet blev sat til 5%.

RESULTATER

I alt 133 patienter med diagnosen PsA eller RA fik foretaget kontrolblodprøve i perioden 2.-14. januar 2013, og samtidig forelå der en relevant referenceblodprøve i systemet. I alt 45 patienter ekskluderet. Enogtredive patienter med RA blev ekskluderet pga. aktivitet i sygdommen og 11 pga. medicindosisændring. En patient med PsA blev ekskluderet pga. aktivitet i sygdommen og to pga. medicindosisændring. I alt 88 patienter indgik i undersøgelsen. De inkluderede patienters karakteristika er vist i Tabel 1.

Ændringen i P-ALAT-niveau mellem de to blodprøver (Δ-ALAT) var ikke normalfordelt, hvorfor nonparametrisk statistik blev anvendt. Der var en signifikant forøgelse af P-ALAT-niveau henover julen (p = 0,0107) for hele populationen. Forøgelsen var i gennemsnit 4,76 E/l (standarddeviation: 15,64 E/l). De to patienter med højest P-ALAT-niveaustigning henover julen havde henholdsvis 80 E/l og 88 E/l. Fem patienter havde et P-ALAT-niveau, der var højere end referenceværdien målt efter jul. Heraf havde en patient et P-ALAT-niveau, der var to gange over referenceværdien.

Resultaterne fra den logistiske regressionsanalyse belyste, at for hver gang Δ-ALAT steg med 1, var der en ikkesignifikant tendens til, at dem, der ikke fik MTX/LFN, fik en 2,94 gange mindre stigning i P-ALAT end dem, der fik medicinen (p = 0,415). Den forklarende variabel for interaktionen mellem biologisk behandling og MTX/LFN-behandling og variablen køn blev elimineret som beskrevet (Tabel 2).

Patienternes alder var en signifikant forklarende variabel, dvs. jo lavere alder, jo højere ALAT-niveaustigning (p = 0,027). Der var en tendens til, at patienter med RA havde en højere ALAT-niveaustigning, end patienter med PsA havde, men den nåede ikke signifikant niveau (8,26 E/l; p = 0,062). Det samme gjaldt for patienter, der var i biologisk behandling og havde en mindre stigning i Δ-ALAT end patienter, som ikke var i biologisk behandling (–6,40 E/l; p = 0,06).

TRIAL REGISTRATION

Ikke relevant.

DISKUSSION

Den overvejende sønderjyske population havde som antaget en signifikant stigning i ALAT-niveau over julen. Der er ikke fundet tidligere studier, hvor man påviser denne tendens. Indirekte forstærker fundet vores mistanke om, at der indtages mere alkohol og fed mad over julen, også hos patienter, der er tilknyttet Gigthospitalet. Andre obskure årsager til stigningen, såsom juletræsdans, raketafskydning eller lignende, kan dog ikke udelukkes. Målet med dette studie var desuden at undersøge, om behandling med MTX eller LFN hos patienter med RA eller PsA havde en signifikant betydning for, om der opstod en stigning i P-ALAT-niveau i dagene efter jul. Det er der ikke noget, der tyder på. Dette studie omfatter en relativt lille population (88 patienter), og det kan muligvis være årsagen til, at vi ikke fandt et signifikant resultat (type 2-fejl).

I tidligere studier har man påvist, at patienter med RA og PsA er i øget risiko for at få transaminaseforhøjelse ved behandling med MTX/LFN [4, 5, 7]. Selv om vi ikke fandt en signifikant øgning hos MTX/LFN-gruppen, kan det dog ikke udelukkes, at de patienter, der får MTX/LFN, selv holder en pause med medicinen over jul, da de er klar over den uheldige kombination af specielt alkohol og MTX/LFN. En sådan ikkelægeordinert medicinpause har nogle patienter fortalt om til sygeplejerskerne i ambulatoriet på Gigthospitalet, men det er ikke undersøgt, hvor udbredt det er. Der er også en risiko for, at de patienter, der under behandlingens opstart tidligt reagerede med ALAT-niveaustigning, har fået medicinen seponeret og derfor ikke indgik i studiets MTX/LFN-gruppe. Patienter, der er i behandling med MTX/LFN, informeres på Gigthospitalet om ikke at drikke mere end 3-6 genstande pr. uge. En anden mulig forklaring på, at vi ikke fandt en tendens til øget ALAT-niveaustigning hos patienter, der var i behandling med MTX/LFN, kan derfor være, at de følger vores anbefalinger på trods af julens traditioner med julefrokoster, andesteg, flæskesteg, fedtkager, sønderjyske kålpølser, øl, snaps m.v. Komplians og konkordans er ikke undersøgt i dette studie, hvorfor vi ikke har data, der kan belyse dette forhold.

En del patienter blev ekskluderet pga. manglende referenceblodprøver. Det anbefales i henhold til de kliniske retningslinjer [7], at patienter, der er i behandling med MTX/LFN, får taget rutineblodprøver med bestemte intervaller.

MTX antages kun at give levercirrose/fibrose, hvis det kombineres med minimum en anden risikofaktor herfor. Alkohol er en kendt risikofaktor for at udvikle cirrose/fibrose. Andre kendte risikofaktorer er fedme, høj alder, diabetes og brug af nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) [6]. Vi har ikke haft mulighed for at undersøge andre risikofaktorer end alder i vores population, men NSAID blev kun i meget sparsomt omfang anvendt på Gigthospitalet.

Forbigående transaminaseniveauforhøjelse er påvist at være en dårlig prædiktor for histologisk leverskade [6], hvorfor relevansen af rutinemæssig blodprøvekontrol kan diskuteres.

Ifølge Visser et al [4] er der ingen direkte relation mellem alkoholindtagelse og leverskade hos patienter, der er i behandling med MTX. Hastigheden af progression af leverfibrose hos patienter, der er i behandling med MTX, er dog stærkt relateret til øget alkoholindtag [11]. Vi har ikke fundet litteratur, der understøtter en specifik anbefaling om antal genstande pr. uge under MTX/LFN-behandling. Anbefalingen varierer desuden mellem de forskellige reumatologiske afdelinger i Danmark (3-6 genstande pr. uge) [12].

Der var ingen signifikant sammenhæng mellem samtidig biologisk behandling og behandling med MTX/LFN, men biologisk behandling var på grænsen til at være af statistisk signifikant betydning for P-ALAT-niveauændringen (p = 0,060). At biologisk behandling knapt nåede signifikant niveau kan skyldes en type 2-fejl pga. for få patienter i studiet. Der er således en tendens til, at patienter, der er i biologisk behandling, får en mindre ALAT-niveaustigning end patienter, der ikke er i biologisk behandling. En større kohorte er nødvendig for at undersøge, om disse tendenser er signifikante.

Patienterne med RA havde en næsten signifikant højere stigning i P-ALAT-niveau end patienterne med PsA, efter korrektion for køn, medicin og alder (p = 0,062). Tilling et al [6] beskrev i modsætning til vores resultater, at patienter med PsA havde tendens til en større P-ALAT-niveaustigning under behandling med MTX end patienter med RA. Vores modstridende resultater kan skyldes, at vi kun havde 16 patienter med PsA inkluderet i studiet.

Vores resultater viser en tendens til, at de unge patienter havde større risiko for ALAT-niveaustigning end de ældre efter korrektion for diagnose, medicin og køn. Man kan have mistanke om, at de unge generelt får en højere dosis MTX/LFN end de ældre patienter pga. voldsommere sygdomsmanifestation. Vi har dog ikke medinddraget dosis af MTX og LFN i vores undersøgelse. Alkoholindtaget hos de yngre patienter kan muligvis også være større end hos de ældre, især i forbindelse med jul og nytår. Vi har dog ingen data, der kan bekræfte, om dette gælder for vores population.

KONKLUSION

Hen over julen sås der som antaget en statistisk signifikant stigning i P-ALAT-niveau for hele studiepopulationen. Vores formodning om, at et massivt indtag af føde og alkoholiske drikke hos sønderjyderne ledte til en stigning i P-ALAT-niveau, kan ikke udelukkes. Vi kan således ikke udelukke, at sønderjyske kålpølser, fedtkager og snaps er årsagen til, at studiepopulationen havde et øget P-ALAT-niveau, der måske også var højere end i andre lande/landsdele, hvor man har andre julemadskulturer. Det tyder dog ikke på, at de patienter, der blev behandlet med MTX/LFN havde en større stigning i ALAT over julen end dem, som ikke fik MTX/LFN. Yngre alder gav anledning til signifikant øget risiko for stigning i P-ALAT-niveau. Der var en ikkesignifikant tendens til, at patienter, der havde diagnosen RA, havde en højere stigning i P-ALAT-niveau end patienter, der havde PsA, og at patienter, der var i biologisk behandling, havde en lavere stigning i P-ALAT-niveau end patienter, der ikke var i biologisk behandling. En større kohorte er nødvendig for at undersøge, om disse tendenser er signifikante.

Vi kan på baggrund af ovenstående konkludere, at rygterne på Kong Christian X’s Gigthospital taler sandt. Der er generelt en tendens til et øget P-ALAT-niveau i de første 14 dage af januar. Fundet er dog ikke klinisk betydende, og udsagnet at stigende P-ALAT-niveau i de første 14 dage i januar skal tages med et gran salt og blot kræver gentaget måling efter et par uger, underbygges ikke af vores arbejde. Selv om der er stigende ALAT-niveau efter julens excesser, bør patienterne monitoreres, og medicineringen justeres efter de nationale retningslinjer.

Korrespondance: Christoffer Budde Nissen, Vissingsgade 38, 6400 Sønderborg. E-mail: c@bnissen.com

Antaget: 9. oktober 2013

Interessekonflikter: