Effekten af calciumantagonister ved hypertension - en gennemgang af et Cochranereview

Cochraneanalysen omfatter data fra 18 undersøgelser, i alt 14.000 patienter. Calciumkanalblokkerne (CCB) var betablokkerne overlegne mht. reduktion i apopleksi. CCB fandtes at være ringere end diuretika mht. reduktion af hjertesvigt. Et diskutabelt fund, da hjertesvigt ofte ikke er præcist adjudikeret. CCB fandtes at være angiotensinkonverterende enzym-hæmmere og angiotensin-receptor-blokkere overlegne vedr. apopleksireduktion, hvilket kan forklares ved forskelle i behandlingsblodtryk. Vi finder ikke, at analysens entydige anbefaling af et diuretikum som førstevalgspræparat frem for calciumblokker er retfærdiggjort.

Calciumkanalblokkerne (CCB) eller calciumantagonisterne, som stofklassen oprindelig blev døbt af Albert Fleckenstein, har gennemlevet flere op- og nedture siden introduktionen til primært brug på indikationen angina pectoris sent i 1970'erne. Det antihypertensive potentiale stod tidligt ret klart, men det først indregistrerede dihydropyridin, nifedipin, havde en lidt lunefuld farmakokinetik og -dynamik, der gav klassen et blakket ry - og medførte, at anvendelsen ved arteriel hypertension kun langsomt kom i gang. Hertil kom, at case-kontrol-studier flere år senere tydede på, at stofgruppen kunne være associeret med en øget risiko for cancer, gastrointestinal blødning og overdødelighed (Figur 1 ) - påstande, som det tog år at mane i jorden, først og fremmest fordi tidlige randomiserede undersøgelser (RCT) af denne stofgruppe ikke eksisterede [1]. Det seneste tiår har imidlertid givet os en række større og mindre undersøgelser, der dokumenterer stofgruppens absolutte værdi i hypertensionsbehandlingen, og det er fortjenstfuldt, at der nu ydermere foreligger indtil flere metaanalyser, der kaster lys over området.

RESULTATER

Hovedresultatet fra de poolede data fra 18 randomiserede, sammenlignende undersøgelser med i alt flere end 140.000 patienter viste ingen forskel i total mortalitet mellem CCB og andre førstehåndsmiddelbaserede regimer. CCB var betablokkerne (BB) klart overlegne mht. stroke (forskel 23%) og marginalt bedre mht. kardiovaskulære hændelser og mortalitet. CCB-baserede regimer fremstod ifølge analysen klart ringere end de diuretikumbaserede, når det gjaldt udvikling af kongestivt hjertesvigt (37% øget risiko) - men også angiotensinkonverterende enzym-hæmmere (ACEI) og angiotensinreceptorblokkere (ARB) var underlegne (16% og 20% øget risiko). CCB var bedre end ACEI og ARB mht. at reducere endepunktet stroke og også bedre end ARB, når det gjaldt om at forebygge forekomsten af myokardieinfarkt.

Cochraneanalysens forfattere konkluderer, at diuretika bør være det foretrukne førstehåndsmiddel, når det gælder reduktion i kardiovaskulære hændelser hos hypertensionspatienter. Endvidere konkluderes, at CCB er at foretrække frem for BB. Vedrørende de fundne mindre forskelle i analysen manes til forsigtighed mht. at drage vidtgående konklusioner.

KOMMENTARER

De 18 RCT udviser betydelig diversitet mht. kohortestørrelse, udvælgelseskriterier (f.eks. komorbiditet, etnicitet og alder), observationsvarighed og frafaldsfrekvens. Hertil kommer, at primære og sekundære endepunkter ligeledes udviser en vis forskellighed og tydeligvis forskelle mht. robuste kriterier for de enkelte endepunkter. Endelig er der i de fleste indgående RCT rekrutteret ældre patienter med en relativt høj kardiovaskulær risiko og et deraf følgende behov for hurtig adjuvering af farmaka fra andre klasser. Så det er klart, at metaanalysen kun giver sparsom information om, hvad de sammenlignede farmaka kan yde i monoterapi. Kun i en enkelt post hoc-analyse fra VALUE-undersøgelsen har man forsøgt at eksplorere i dette aspekt [2]. Endvidere har der i flertallet af studierne pga. design oftest været begrænsede muligheder for valgfrihed mht. adderet terapi, således at man ofte ret beset har måttet anvende rationelt uhensigtsmæssige kombinationer (f.eks. i de qua deres størrelse så vigtige undersøgelser som ALLHAT [3] og STOP-2 [4]).

Calciumkanalblokkere versus diuretika

I et land som Danmark, hvor diuretika traditionelt har en så dominerende plads som førstehåndsmiddel ved hypertension, er sammenligningen CCB vs. diuretika måske den mest interessante. Her har resultaterne fra det store ALLHAT-studie og det lidt mindre INSIGHT-studie [5] haft afgørende indflydelse på metaanalysens hovedkonklusion. I begge undersøgelser peges der på en øget risiko for udvikling af hjertesvigt ved brug af CCB. ALLHAT er behæftet med afgørende svagheder i design (svære begrænsninger mht. valg af adderet medicin og et stort kontingent af afroamerikanere) og gennemførelse (stort frafald og overkrydsning mellem behandlingsarmene).

Det er tankevækkende, at man i en metaanalyse, der i 2000 omfattede 23.000 patienter [6] (og altså ikke indbefattede ALLHAT, men medtog INSIGHT) ikke kunne finde nogen signifikant overrisiko for hjertesvigt ved sammenligning mellem CCB og diuretika/BB-regimer. Det er evident, at begge RCT ikke har haft lige strikte kriterier for diagnosen af dette endepunkt. I INSIGHT rapporterede man således om frekvenser af hjertesvigt på 0,9% i CCB-gruppen og 0,3% i diuretikagruppen, hvor man i ALLHAT i skarp kontrast fandt henholdsvis 10,2% og 7,7%. Umiddelbart burde de to undersøgelser mht. til patientrekruttering (undtagen i henseende til etnicitet) være sammenlignelige. Det er nærliggende at antage, at mere lempelige kriterier for hjerteinsufficiens har været appliceret i ALLHAT end i INSIGHT, idet endepunktregistreringen i ALLHAT alene baserede sig på indberetningen fra den behandlende læge og kun i en stikprøve på 10% blev underkastet et egentligt review af en endepunktkomite. Og i lyset af den velkendte optræden af dekliv ødemtendens som et lokalfænomen under CCB-behandling (der rapporteres om hyppigheder op til 25% i de indgående RCT) skal en del af forklaringen på den fundne forskel mellem behandlingsgrupperne måske findes her.

Yderligere støtte til berettiget tvivl om CCB's farlighed i henseende til udvikling af hjertesvigt finder vi i det store ASCOT-studie [7] hvor tendensen for dette endepunkt om noget faldt ud til fordel for det amlodipin/peridoprilbaserede regime over for det atenolol/bendroflumethiazidbaserede. Endelig peger flere placebokontrollerede undersøgelser (f.eks. analysen af hypertensionskohorten i ACTION-undersøgelsen [8]) på, at CCB har signifikante hjertesvigtsforebyggende effekter.

Calciumkanalblokkere versus betablokkere

Når det gælder stroke, der synes at være et endepunkt, som primært er afhængig af størrelsen af blodtryksreduktionen, dokumenteres der i metaanalysen en overbevisende overlegenhed af CCB over for BB. I delresultater fra ASCOT-studiet har man redegjort for den begrænsede effekt af tenormin på det centrale blodtryk, og det er naturligt at se dette som en del af forklaringen på den ringere effekt af BB diuretikumregimet. Cochraneanalysen er således med til at cementere den lavere placering, som nyere behandlingsrekommandationer har givet BB. Alle studierne er imidlertid gennemført med BB af ældre type (fortrinsvis atenolol). Hvorvidt behandling med de nyere stoffer, der teoretisk har gunstige tillægseffekter, ville give et andet resultat, er naturligvis foreløbig spekulativt.

Calciumkanalblokkere versus angiotensinkonverterende enzym-hæmmere/angiotensinreceptorblokkere

Man har påvist noget bedre effekt på stroke af CCB end af begge de to reninsystemantagonister - et fund som tvangfrit kan tilskrives forskelle i de opnåede blodtryk. I henseende til myokardieinfarkt blev der ikke fundet nogen forskel for ACEI's vedkommende, men der blev fundet en signifikant ringere effekt af ARB. Denne forskel kan forekomme besynderlig, men må tolkes i lyset af, at de overvejende tidlig undersøgelser med ACEI er udført med ældre koronarmarkørdiagnostik, hvorimod de kun to indgående ARB-studier (med VALUE-studiet som det kvantitativt helt dominerende) bæres af moderne troponindiagnostik, hvor CCB måske kan sløre diagnostikken af små infarkter.

Sammenfatning

Overordnet må det siges, at en Cochraneanalyse af denne type mht. valg af førstevalgspræparat giver svar med store begrænsninger. Det vigtigste er, at der ikke påvises generelle svagheder ved valg af CCB. I analysen udtaler man sig om effekterne på relativt kort sigt i en gruppe af overvejende ældre højrisikopatienter, men man kan ikke sige meget om effekterne af en livslang behandling, der i de fleste tilfælde institueres i de yngre år hos patienter med mindre komorbiditet. Faktorer som komplians, behandlingspris og behov for jævnlig biokemisk monitorering vil uvægerligt også påvirke behandlingsvalget. Som vi ser analysen, kan den ikke retfærdiggøre forfatternes entydige anbefaling af et diuretikum som førstevalgspræparat frem for en calciumkanalblokker. Et andet aspekt er dog, at et flertal af vore patienter vil have behov for flere farmaka for at nå behandlingsmålet, og her vil diuretika alligevel oftest komme til at indgå i kombinationen.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Ole Lederballe, Medicinsk Afdeling M, Regionshospitalet Viborg, 8800 Viborg. E-mail: lederballe@dadlnet.dk

ANTAGET: 23. marts 2011

FØRST PÅ NETTET: 16. maj 2011

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk