Effekten af det syntetiske cannabinoid, dronabinol, på central smerte hos patienter med dissemineret sklerose - sekundærpublikation

Det har været diskuteret, om cannabinoider er et muligt alternativ til den nuværende smertebehandling af dissemineret sklerose (DS)-patienter. Formålet med studiet var at undersøge effekten af δ -tetrahydrocannabinol (dronabinol) på central smerte ved DS. Vi inkluderede 24 DS-patienter i et dobbeltblindt placebokontrolleret overkrydsningsstudium. Dronabinol reducerede intensiteten af spontan smerte, numerical rating scale (NRS) sammenlignet med placebo (median 4,0 (25. til 75. percentil 2,3 til 6,0) vs. 5,0 (4,0 til 6,4), p = 0,02). Set i lyset af, at central smerte er vanskelig at behandle, findes effekten klinisk relevant.

Smerter er hyppigt forekommende hos patienter med dissemineret sklerose (DS) [1, 2]. Hos ca. 33% er smerterne relateret til læsioner i centralnervesystemet (central smerte) [3].

I de seneste år har man diskuteret den mulige effekt af cannabinoider på smerter. Cannabinoider reducerer hyperalgesi og allodyni i dyremodeller af forskellige smertetyper bl.a. neuropatisk smerte [4], og resultaterne af enkelte kliniske studier har tydet på en analgetisk effekt hos mennesker [5, 6]. For nylig blev to randomiserede studier, der inkluderede DS-patienter, publiceret [7, 8]. I begge studier blev der rapporteret om, at cannabinoider muligvis havde en gavnlig effekt på uspecifik smerte [7, 8].

Formålet med vores undersøgelse var at undersøge effekten af det syntetiske cannabinoid, dronabinol (δ -tetrahydrocannabinol) på central smerte hos DS-patienter.

Materiale og metoder
Studiepopulation

Studiepopulation omfattede 24 DS-patienter med central smerte; ti mænd og 14 kvinder. Medianalderen var 50 år (spændvidde 23-55 år). Median smertevarighed var 4,5 år (spændvidde 0,3-12 år). Smertelokalisation var ben (n = 16), arme (n = 4), ryg (n = 2) og bryst (n = 2).

Effektparametre

Den primære effektparameter var intensiteten af spontan smerte i sidste behandlingsuge. Sekundære effektparametre var intensitet af udstrålende smerte, smertelindring, paracetamolforbrug, behandlingspræference, helbredsrelateret livskvalitet, neurologisk status og kvantitativ sensorisk testning.

Design

Der blev foretaget et randomiseret dobbeltblindt, placebokontrolleret overkrydsningsstudium. En uge efter indgang i studiet blev patienterne randomiseret til behandling (Figur 1 ). Hver behandlingsperiode var planlagt til at vare tre uger (18-21 dage) med en udvaskningsperiode på mindst tre uger. Inden indgangen i studiet og i begge behandlingsperioder angav patienterne smerteintensiteten på en 0-10 numerisk ratingskala (NRS, 0 = ingen smerte, 10 = værst tænkelige smerte) to gange daglig. Ved slutningen af hver behandling angav patienterne smertelindring på NRS (0 = ingen smertelindring, 10 = bedste smertelindring). Fuld objektiv undersøgelse inklusive neurologisk status, kvantitativ sensorisk testning samt vurdering af helbredsrelateret livskvalitet (SF-36) blev foretaget i slutningen af hver behandling. Ved sidste besøg angav patienten, hvilken behandling han/hun foretrak.

Projektmedicin

Initial dosissen af dronabinol var på 2,5 mg. Dosissen blev øget med 2,5 mg hver anden dag til maksimal dosis på 5 mg × 2 daglig. Dosissen blev reduceret i tilfælde af uacceptable bivirkninger. Dronabinol- og placebokapsler var identisk af udseende. Kun paracetamol var tilladt som anden smertestillende medicin.

Kvantitativ sensorisk testning

Tærskler for taktil berøring og smerte blev målt vha. von Frey-hår (Semmes Weinstein Monofilaments, Stoelting Co, USA). Tærskel for vibrationssans blev målt med elektronisk vibrameter (Somedic AB, Sverige). Temperatursansen blev målt med Medoc Termotester (TSA 2001, Israel). Tærskel for tryksmerte blev vurderet med et håndholdt elektronisk trykalgometer (Somedic AB, Sverige).

Dataanalyse og statistik

Data er givet som median med 25- og 75-percentiler i parentes, hvis ikke andet er angivet.

50% smertelindring blev defineret som en score på ≥ 5 på NRS. Det antal patienter, det var nødvendigt at behandle for at opnå 50% smertelindring hos en patient (number needed to treat (NNT) (50%)) blev beregnet som tidligere beskrevet [9].

Kochs adaptation af Wilcoxon-Mann-Whitney rank sum-test, som tager højde for en mulig periodeeffekt, blev brugt til sammenligning af medianværdier. Mainland-Gart-test blev brugt i analysen af binære data. Mann-Whitney-test blev brugt i analysen af en mulig carry-over- effekt.

Resultater
Primære effektparametre

Vi fandt ingen signifikant carry-over-effekt for primære effekt parameter (p = 0,24). Den spontane smerteintensitet i sidste behandlingsuge var lavere under dronabinolbehandling end under placebo (4,0 (2,3-6,0) vs. 5,0 (4,0-6,4), p = 0,02) (Figur 2 ). Den estimerede forskel i ændring i smerteintensitet fra indgangen i studiet mellem dronabinol og placebo var på -20,5% (95% konfidensinterval (KI): -37,5- -4,5) (Hodges-Lehmann estimator).

Sekundære effektparametre

Intensiteten af udstrålende smerte var lavere under dronabinolbehandling end under placebo (1,3 (0,0-4,8) vs. 3,3 (0,0-5,0), p = 0,039) og smertelindringen var højere (3,0 (0,0-6,7) vs. 0,0 (0,0-2,3), p = 0,035). NNT (50%) var 3,45 (95% KI: 1,9-24,8).

Der var ingen forskel i periodepræference, paracetamolforbrug eller neurologisk status. Tærskel for tryksmerte var højere efter dronabinolbehandling end efter placebo (323 kPa (233-441) vs. 258 kPa (197-403), p = 0,036). Der blev ikke fundet andre forskelle ved kvantitativ sensorisk testning.

I SF-36 scorede patienterne bedre i undergrupperne: fysisk smerte og mentalt helbred under dronabinolbehandling end under placebo (fysisk smerte: 51,0 (41,0-72,0) vs. 41,0 (22,0-51,0), p = 0,037. Mentalt helbred: 84,0 (72,0-92,0) vs. 76,0 (56,0-92,0), p = 0,023).

Bivirkninger

Antallet af patienter med bivirkninger var højere under dronabinolbehandling end under placebo (23 ud af 24 vs. 11 ud af 24, p = 0,001).

Bivirkningsfrekvensen faldt i løbet af de n aktive behandlingsperiode, og antallet af patienter med bivirkninger i sidste uge adskilte sig ikke signifikant fra placebo (10 ud af 24 vs. 5 ud af 24, NS). De hyppigste bivirkninger under dronabinol var relaterede til centralnervesystemet (svimmelhed, træthed og hovedpine) og muskuloskeletalsystemet (myalgi og muskelsvaghed).

Konklusion

Vi fandt, at dronabinol reducerede central smerte hos DS- patienter.

Dronabinolbehandling ændrede ikke den neurologiske status, og i spørgeskemaet SF-36 sås, foruden en bedring af fysisk smerte, kun en beskeden bedring i mentalt helbred. Disse observationer sandsynliggør, at dronabinol havde en specifik effekt på smerten. Vi bad patienterne om kun at vurdere den smerte, som vi fra studiestart havde diagnosticeret som central. Det kan dog ikke udelukkes, at en del af den fundne smertereduktion skyldtes en reduktion af f.eks. spasme relateret smerte.

Det kan diskuteres, om en smertereduktion på 21% er klinisk relevant. Det er dog kendt, at neuropatisk smerte, og i særdeleshed central smerte, er meget vanskelig at behandle [10] og den fundne analgetiske effekt er sammenlignelig med effekten af andre medikamina, der i dag anvendes i behandlingen af central neuropatisk smerte [10].

De fundne bivirkninger ved dronabinol er kendt fra andre studier [8]. Vi fandt, at antallet af patienter med bivirkninger under dronabinolbehandling faldt i løbet af behandlingen, og ingen patienter ophørte med behandlingen pga. bivirkninger.

Sammenfattende fandt vi en analgetisk effekt af det syntetiske cannabinoid, dronabinol, på central smerte hos DS-patienter. Dronabinol vurderes at være et muligt alternativ til den nuværende behandling af disse patienter og bør tilbydes, såfremt anden behandling er uden effekt.

Kristina Bacher Svendsen, Dansk Smerteforskningscenter, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: kristina@akhphd.au.dk

Antaget: 31. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Studiet var støttet af Scleroseforeningen og Warwara Larsens Fond, Danmark. Solvay Pharmaceuticals leverede studie medicin (dronabinol (Marinol) og placebo kapsler). Herudover financerede firmaet monitorering af studiet og statistisk hjælp. IPC-Nordic A/S, Danmark foretog pakning og etikettering af studiemedicinen og monitorerede studiet.

Vi vil gerne takke overlæge Hans Jacob Hansen og overlæge Thor Petersen ved Skleroseklinikken, Århus Universitetshospital, for information af patienter om studiet, og seniorstatistiker Arne Andreasen for statistisk bistand.

The study is based on a study first reported in BMJ 2004; 329:253-7 (abridged version of the article).

Full version was posted on BMJ.com: http://bmj.com/cgi/doi/10.1136/bmj.38149.566979.AE