EGF-receptorblokade - en ny type cancerbehandling

Farmaka, der på forskellig måde griber ind i epidermal vækstfaktor (EGF)-systemet, er på vej. Alene i 2001 er der publiceret mere end femten kliniske studier om dette emne. En spændende udvikling fordi disse farmaka retter sig mere specifikt mod cancercellen end de traditionelle cytostatika.

EGF-systemet er med dets talrige ligander og med sine fire receptorer af betydning for cellers vækst og differentiering. Systemet udtrykkes i øget mængde i en lang række navnlig epiteliale tumorer, og man har især interesseret sig for tumorer, der har en øget ekspression af receptorerne HER1 og HER2. Forskellige strategier for blokade af disse receptorer er under afprøvning.

Længst fremme er et antistof rettet mod HER2 (Herceptin [trastuzumab, et humaniseret monoklonalt antistof]). Stoffet har siden august 2000 været registreret i Danmark til behandling af brystkræftpatienter, der overudtrykker HER2, og i marts 2001 blev det første store fase III-studie publiceret (1). Studiet viser, at Herceptinbehandling næsten fordobler tiden frem til sygdomsprogression. Et lovende resultat selv om den absolutte forlængelse i tid kun var få måneder. Herceptin er af interesse i forbindelse med alle cancerformer, der overudtrykker HER2, og for tiden gennemføres fase II-forsøg med behandling af pancreas-, ikkesmåcellet lunge-, kolorektal- og blærecancer. Disse studier kan man endnu ikke finde omtalt i originalarbejder, men såvel fagmand som patient kan få et overblik ved søgning på internettet.

Også antistoffer rettet mod HER1 (cetuximab [IMC-C225, et humaniseret monoklonalt antistof]) er langt fremme (2) og fase III-studier af patienter med hoved- og halscancer er i gang.

Forsøg på direkte at rekruttere immunkompetente celler mod HER1 og HER2 har ført til udvikling af bispecifikke antistoffer. Disse antistoffer kobler immunkompetente celler til cancertargetceller og medfører derved cellulær cytotoksicitet og fagocytose. Bispecifikke antistoffer (MDX-H210) er afprøvet med lovende resultater blandt andet i et fase II-studie hos patienter med prostatacancer (3). Et lignende princip er under udvikling af det danske firma Pharmexa. De har i juli 2001 igangsat fase I/II-studier baseret på »vaccination« med enten protein eller DNA (HER2-DNA/protein-AutoVac). Med denne teknologi induceres patientens produktion af antistoffer og cytotoksiske T-lymfocytter rettet mod HER2.

EGF-systemet kan også blokeres med stoffer, der hæmmer receptorernes tyrosin-kinase-aktivitet og dermed deres evne til at inducere cellevækst. Disse lavmolekylære stoffer har den fordel, at de virker efter peroral indgift. Foreløbigt er der kun publiceret fase I-studier (4), men omfattende kliniske undersøgelser er i gang med brug af Iressa (ZD1839) til patienter med ikke-småcellet lungecancer (fase III), og med Tarceva (OSI-774) til hoved-, hals- og ovariecancer (fase II).

Andre måder til indgriben i EGF-systemet er under afprøvning. Bedst undersøgt er et behandlingsprincip, hvor et adenovirusgen, E1A, overføres til tumoren (5). E1A-genet koder for en transkriptionsfaktor, som nedregulerer HER2-genets promotoraktivitet og dermed mængden af HER2. Forsøg på bryst- og ovariecancerpatienter har vist, at også dette princip ser ud til at virke. Patienternes HER2-niveau falder, og tumorens vækst reduceres.

Bivirkningerne ved indgriben i EGF-systemet er forholdsvis beskedne. Hæmning af HER2 kan give kardiale symptomer (1), og hæmning af HER1 medfører ofte et acnelignende udslæt (2).

Kommentar

Den kliniske erfaring med brug af farmaka, der blokerer EGF-systemet, er fortsat sparsom, men de foreløbige resultater ser lovende ud. Set på tværs af de publicerede resultater synes behandlinger, der er rettet mod EGF-systemet, at resultere i stabilisering eller forbedring hos op til halvdelen af de, som oftest meget dårlige, patienter, der har fået tilbudt denne type behandling. Udviklingen går hurtigt, og skal man være lige så vidende som sin patient, er det ikke tilstrækkeligt at følge med i faglitteraturen. Så må man søge sine oplysninger også via internettet, blandt andet fra firmaernes hjemmesider.

Antaget den 3. januar 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, klinisk biokemisk afdeling.

Litteratur