Ehlers-Danlos’ syndrom

Ehlers-Danlos’ syndrom (EDS) omfatter en heterogen gruppe af arvelige bindevævssygdomme, som er karakteriseret ved skrøbeligt bindevæv. De kliniske manifestationer involverer primært hud, led, blodkar og indre organer [1]. Det kliniske spektrum varierer fra milde hud- og ledsymptomer til svære fysiske handikap, livstruende komplikationer og pludselig død [2]. Den samlede prævalens skønnes at være 1:5.000 nyfødte, bl.a. baseret på tal fra England [3].

I den nuværende Villefranche-klassifikation af EDS defineres seks typer [4], men ny klinisk og molekylærgenetisk viden har ført til erkendelse af flere typer [2, 5] (Tabel 1). Den hypermobile type er formentlig den hyppigste, efterfulgt af den klassiske og den vaskulære type. De øvrige typer forekommer meget sjældent [1].

Diagnosen er vanskelig at stille af flere grunde. EDS-sygdomsgruppen udviser fænotypisk variabilitet og overlappende symptomer [7]. Diagnosekriterierne er upræcise, og da EDS er sjælden, er sundhedsprofessionelles kendskab til det begrænset. Korrekt klassifikation er vigtig for at sikre den rette forebyggende indsats, behandling og genetiske rådgivning [1], særligt for patienter med vaskulær EDS.

Ovenforstående vanskeligheder kan i nogle tilfælde føre til, at patienterne vurderes på forskellige afdelinger i flere år, før den korrekte diagnose stilles. Dette medfører risiko for fejldiagnosticering, fejlbehandling, nedsat livskvalitet og øget morbiditet og mortalitet [8]. Formålet med denne artikel er at give et overblik over symptomer og kliniske manifestationer ved EDS samt give anbefalinger for initial diagnostik og behandling.

ÆTIOLOGI OG PATOGENESE

Arvegangen er hovedsageligt autosomal dominant, men enkelte sjældne typer er autosomal recessivt nedarvet (Tabel 1). Omkring halvdelen af de klassiske og vaskulære tilfælde forårsages af nymutationer [2]. En række gener indgår i EDS [6], men p.t. mangler der sikre genotype-fænotype-sammenhænge [2, 3]. Hyppigst er mutationer i kollagengenerne, hvilket fører til strukturelle forandringer eller nedsat mængde af kollagen [9].

KLINISKE MANIFESTATIONER

EDS er en multisystemsygdom med variable fænotyper dels typerne imellem og dels inden for samme type [7] (Tabel 1).

Hud

Et karakteristisk symptom er overstrækbarhed af huden [10]. Dette ses dog ikke ved den vaskulære type, hvor huden ofte er tynd og transparent med sparsomt subkutant fedt og tydelig underliggende venetegning [4]. Huden er ofte udtalt skrøbelig og spaltes let, hvilket især ses på udsatte steder såsom albue, knæ, pande, hage og skinneben [3]. Der kan være abnorm sårheling, som fører til breddeøgede og atrofiske ar [10, 11].

Ekkymoser og hæmatomer ses ofte hos patienterne, hvilket skyldes defekt perivaskulært kollagen og dermed dårlig støtte af de kutane blodkar, som således nemt rumperer [10]. Ofte efterlades hæmosiderinaflejringer i huden, hvilket fører til misfarvninger. Koagula-tionsforstyrrelser er ikke en del af EDS [2].

Led

Mange patienter har generaliseret hypermobilitet, hvilket dog ikke ses ved den vaskulære type, hvor kun de små led i hænderne er hypermobile [12]. Sværhedsgraden af hypermobiliteten er varierende og afhænger af alder, køn og race [3]. Som hos normalbefolkningen er børn mere hypermobile end voksne. Børn kan have komplikationer i form af langsom motorisk udvikling og nedsat gangfunktion [2]. Med alderen opstår der andre komplikationer såsom recidiverende (sub)luksationer, enten spontant eller efter minimale traumer, ledeffusion, ledinstabilitet, atrose og mest udtalt kroniske led- og ekstremitetssmerter [2, 3].

Arteriel og gastrointestinal skrøbelighed

Kardiovaskulære komplikationer er primært associeret med den vaskulære type af EDS [3] og inkluderer spontan ruptur af arterier, aneurismer, dissektioner, arteriovenøse fistler og varicer.

En stor andel af patienterne med EDS har komplikationer fra hele mave-tarm-kanalen [3, 13, 14]. Flertallet har mildere funktionelle gastrointestinale symptomer, mens akutte og potentielt livstruende manifestationer udgør omkring 25% af komplikationerne ved den vaskulære type [12]. Disse komplikationer omfatter bl.a. hernier, divertikler og perforation, hyppigst af sigmoideum [12, 13]. Recidiverende rektalprolaps kan forekomme, især i barnealderen [2, 11].

Andre symptomer

Der findes en lang række typespecifikke symptomer, som sammen med de generelle kliniske manifestationer anvendes i de diagnostiske kriterier (Tabel 2).

Patienterne kan have et karakteristisk udseende og skeletale abnormiteter som følge af skoliose og ledfejlstillinger [1]. Patienter med den klassiske type kan have karakteristiske ansigtstræk med epikantus, en øget mængde hud på øjenlåget samt et blegt og præmatur ældet udseende [1]. Ved den vaskulære type kan der ses udstående øjne, tynd spids næse, smalle læber, hule kinder og manglende øreflipper.

Obstetriske komplikationer ses ved både den vaskulære og klassiske type og omfatter svær perineallæsion, uterusprolaps, blæreprolaps, udvidelse af episiotomisnit og præmatur fødsel. Ved den vaskulære type kan der også forekomme uterusruptur samt karruptur og -dissektion [3, 15].

Den vaskulære type er associeret med livstruende komplikationer [12] og har som den eneste undertype en øget mortalitet [3] med en gennemsnitslevealder på kun 48 år [12]. Den reelle gennemsnitslevealder skønnes dog at være højere, grundet selektionsbias i de publicerede patientgrupper.

Især ved den hypermobile EDS kan der forekomme svære led- og ekstremitetssmerter, som kan føre til betydeligt nedsat livskvalitet samt social isolation og depression [1,7].

DIAGNOSTIK

Første trin i diagnosticeringen er at få klinisk

mistanke om EDS [16].

Den diagnostiske udredning omfatter anamnese og

klinisk undersøgelse. En grundig familieanamnese er vigtig og kan i tilfælde med sparsomme kliniske tegn være eneste årsag til at få mistanke om EDS [1].

Differentialdiagnostistiske overvejelser (Tabel 3) og klassificering af EDS er vigtig (Tabel 2). Diagnostiske major- og minorkriterier er defineret, men der mangler konsensus om antallet af kriterier, der skal være opfyldt, før en diagnose kan stilles [4], og hvordan der skal undersøges for kriterierne. Den kliniske undersøgelse bør standardiseres således, at der bl.a. er klare retningslinjer for undersøgelse af karakteristiske hudmanifestationer.

Det anbefales at teste overstrækbarheden af huden på et sted uden ar eller underliggende led [10], og midten af volarsiden på den ikkedominante underarm er foreslået [17]. Der findes ingen konsensuskriterier om den øvre grænseværdi for normal strækbarhed af huden. Den anbefales at være 3 cm [17]. Kvantitative parakliniske metoder er foreslået, men endnu ikke implementeret i klinikken [17]. Mængde og lokalisation af atrofiske ar og blå mærker bør beskrives. Leddene undersøges for hypermobilitet ved brug af den (semi)kvantitative Beightonscore [18] (Tabel 4), hvor en score på ≥ 5 indikerer generaliseret hypermobilitet [7]. Da der ikke eksisterer konsensus om selve undersøgelsesmetoden, foreslås den fremgangsmåde, som er angivet i Tabel 4 [19].

Den kliniske undersøgelse omfatter også en vurdering af tilstedeværelsen af andre generelle eller typespecifikke symptomer.

I Danmark stilles de fleste typediagnoser klinisk. Ved mistanke om vaskulær EDS eller ved tvivl om den kliniske diagnose foretages der molekylærgenetiske undersøgelser, som inkluderer sekventering af et panel af gener, som man ved er involveret ved EDS.

Den hypermobile type udgør et særligt diagnostisk problem, da hypermobilitet er hyppig i befolkningen [2], og der er fænotypisk overlap med familiært hypermobilitetssyndrom [20]. Den molekylære baggrund kendes ikke, og diagnosen kan således ikke afklares ved en molekylærgenetisk test. Den vaskulære type repræsenterer et andet særligt diagnostisk problem. Kliniske symptomer som ansigtskarakteristika samt hud- og ledmanifestationer kan være begrænsede og føre til, at patienterne først henvises efter debut af potentielt livstruende arterielle eller gastrointestinale komplikationer [2, 12]. Denne diagnostiske latens illustreres af, at medianalderen ved diagnose er 29 år [1]. Enkelte diagnosticeres post mortem.

I henhold til specialeplanen og Sundhedsstyrelsens vejledning [21] er rådgivning, diagnostik, kontrol og behandling af EDS en højtspecialiseret funktion, som er placeret ved de to Centre for Sjældne Sygdomme ved henholdsvis Rigshospitalet og Aarhus Universitetsho-spital. På centrene samarbejder man i et multidisciplinært setup med relevante specialafdelinger og patienternes egen læge. Hyppigheden af kontrol i centrene

er afhængig af klinik og den enkelte patients behov.

I praksis er alle børn uanset type, voksne med vaskulær EDS, de få med svær klassisk og de meget sjældne typer fast tilknyttet. Derimod skal voksne patienter med hypermobil og mild klassisk EDS henvises til en lokal reumatologisk afdeling med henblik på både diagnosticering og opfølgning. Gør særlige forhold sig gældende, f.eks. vanskeligheder med at afklare diagnosen, kan patienten henvises efter individuel aftale. Kun ved de moderate og svære tilfælde er der som udgangspunkt indikation for henvisning.

BEHANDLING

Der findes ingen kurativ behandling, men en række forebyggende tiltag samt symptombehandling anvendes.

Forebyggende tiltag

For at undgå sår, ekkymoser og luksationer kan patienterne bruge beskyttende skinner og bandager [7, 11]. Derudover bør de undgå kontaktsport, hård styrketræning og hårdt fysisk arbejde [10, 11], men moderat træning anbefales [3].

Patienter med vaskulær EDS tilbydes regelmæssig kardiologisk kontrol herunder noninvasiv billeddiagnostik. Omfanget af kontrollen er omdiskuteret, da der er risiko for spontanruptur af aorta og middelstore arterier uden forudgående aneurismer [22]. Patienter med den vaskulære type tilbydes behandling med betablokkeren celiprolol, der reducerer risikoen for arteriel ruptur og dissektion med en faktor tre [23].

Patienterne anbefales at undgå forstoppelse, som kan føre til perforation af tarmen [24].

Symptombehandling og forholdsregler ved kirurgi

Patienternes hypermobilitet og de symptomer, som er knyttet hertil, behandles af reumatologer og fysioterapeuter [16]. Led- og ekstremitetssmerter kan behandles med analgetika, men NSAID og acetylsalicylsyre, der påvirker hæmostasen, bør som regel undgås. Paracetamol eller opioder kan anvendes [3]. Patienter med svære smerter kan henvises til en smerteklinik [7]. Kirurgisk stabilisering af led fører ofte til utilfredsstillende resultater [10].

Den generelle vævsskrøbelighed gør al kirurgi vanskelig [3], og især ved den vaskulære type skal invasive procedurer og kirurgi begrænses, og konservativ behandling foretrækkes [2, 11, 21]. Al kirurgi bør foretages med udtalt forsigtighed og med så lille vævsmanipulation som muligt [16].

Der bør anvendes særlige anæstesiologiske og perioperative forholdsregler med noninvasiv monitorering og forsigtig luftvejshåndtering på grund af risiko for kæbeluksation, blødning og pneumothorax [25]. De skrøbelige kar kan give øget blødningstid, som kan reduceres med perioperativ indgift af vasopressin [26]. Der bør være rekvireret rigeligt blod, og der bør planlægges øget postoperativ pleje og monitorering. Der er særligt ved den vaskulære type observeret iatrogen perforation af tarmen ved sigmoideoskopi og koloskopi, og disse undersøgelser bør derfor ikke anvendes diagnostisk [13].

Huden bør sutureres i to lag med mange dybe sting og uden træk. De kutane sting skal efterlades i dobbelt så lang tid som normalt, og der kan bruges yderligere fiksering med tape for at mindske breddeøgede ar [11].

Gravide med vaskulær og svær klassisk EDS bør

følges tæt på grund af høj risiko for komplikationer

[10, 15].

I Danmark anbefales det, at al planlagt kirurgi hos patienter med vaskulær EDS foregår på enten Rigshospitalet eller Aarhus Universitetshospital [27].

KONKLUSION

Det er vigtigt, at patienter med EDS henvises til diagnostisk udredning på et af landscentrene eller hos reumatologer, således at den bedst mulige forbyggende og symptomatiske behandling samt genetiske rådgivning kan iværksættes. Som udgangspunkt følges patienter med den vaskulære type, de få med svær klassisk og meget sjældne typer samt børn på landscentrene. Der er behov for et mere struktureret tilbud til patienter med mild til moderat klassisk og hypermobil EDS, hvis hovedproblemstillinger er komplikationer i forbindelse med hypermobilitet, herunder invaliderende kroniske smerter. Ved behov for kirurgisk behandling tilrådes stor forsigtighed og særlige forholdsregler.

Korrespondance: Julie Leganger. E-mail: julieleganger@gmail.com

Antaget: 17. marts 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. april 2016

Interessekonflikter: ingen.