Elektrokemoterapi til behandling af kutane metastaser

Kutane metastaser ses hos op til 9% af alle patienter med cancer. Flere former for cancer kan sprede sig
til huden, det ses hyppigst ved malignt melanom og brystcancer, men kan også forekomme ved f.eks.
lungecancer, hoved-hals-cancer, kolorektal cancer, ovariecancer og nyrecancer [1, 2]. Hos nogle patienter er det muligt at holde metastaser i knogler og indre organer nede ved hjælp af antineoplastisk behandling, mens de kutane metastaser progredierer. Årsagen til dette er ukendt, men er formentlig en lavere penetrans af medicinen i huden. De kutane metastaser er ofte associeret med nedsat livskvalitet for patienterne, idet metastaserne kan udvikle sig til blødende, væskende og ildelugtende sår [3]. Standardbehandlingen af kutane metastaser er i dag kirurgi, stråleterapi samt kemoterapi, og siden januar 2012 er elektrokemoterapi også benyttet rutinemæssigt i de tilfælde, hvor anden behandling ikke har virket.

Elektrokemoterapi er en lokal behandling, hvor man ved hjælp af elektriske pulse øger cellemembranernes permeabilitet, så kemoterapi lettere optages i cancercellerne. Det øgede optag af kemoterapi medfører en markant øgning af kemoterapiens cytotoksicitet, hvorfor det er muligt at opnå en høj effekt ved mindre doser og derved reducere eventuelle systemiske bivirkninger. Elektrokemoterapi kan benyttes til behandling af kutane metastaser af enhver histologi [4, 5].

Formålet med denne artikel er at beskrive teorien bag elektrokemoterapi og beskrive, hvordan behandlingen udføres i praksis. Kliniske resultater og erfaringer vil blive gennemgået, og fremtidig anvendelse af elektrokemoterapi vil blive diskuteret.

ELEKTROPORATION OG ELEKTROKEMOTERAPI

Når celler får påført et elektrisk felt ved hjælp af elektriske pulse, destabiliseres cellemembranen, og dens permeabilitet øges. De elektriske pulse danner hydrofile porer i membranen, og molekyler, der normalt har svært ved at passere cellemembranen, kan frit diffundere ind og ud af cellen. Denne metode kaldes elektroporation [4, 5] og kan f.eks. benyttes til at lette optaget af kemoterapi i cancerceller (elektrokemoterapi). Ved elektrokemoterapi benyttes der reversibel elektroporation, hvilket betyder, at cellemembranen stabiliseres efter minutter, og kemoterapien fanges i cancercellen og kan udøve sin effekt [5, 6]. Det mest brugte og effektive kemoterapistof til elektroporation er bleomycin [5]. Bleomycin er et stort, negativt ladet og hydrofilt molekyle, der normalt har svært ved at passere cellemembranen. Når bleomycin først er intracellulært,
er det yderst cytotoksisk, idet molekylet binder sig til DNA’et og inducerer enkelt- og dobbeltstrengsbrud [4]. Når bleomycin gives i kombination med elektriske pulse, øges dets cytotoksiske effekt med mindst 300 gange [4, 5].

De elektriske pulse påføres lokalt på de kutane metastaser med plade- eller nåleelektroder. Det elektriske felt gives med otte korte pulse på 0,1 millisekunders varighed, og elektroden flyttes rundt, til alle kutane metastaser er dækket [7]. Behandlingen har kun effekt på det område, hvor de elektriske pulse påføres, og normalvæv synes ikke at tage særlig skade (Figur 1).

Behandlingsmetoden er afhængig af de kutane metastasers antal, størrelse og lokalisation (Figur 2). Ved kutane metastaser under 3 cm kan patienten blive behandlet i lokal anæstesi, og bleomycinen administreres intratumoralt efterfulgt af elektriske pulse direkte på de kutane metastaser. Behandlingen varer ca. 30 minutter, hvorefter patienten kan gå hjem. I tilfælde hvor lokal behandling vil være vanskelig pga. lokalisation, størrelse eller antal af metastaser, kan patienterne blive behandlet i universel anæstesi, og bleomycinen gives da oftest intravenøst. Behandlingen i universel anæstesi foregår i samarbejde med plastikkirurgerne. Selve behandlingen varer ca. 60 minutter, og patienten kan udskrives efter opvågning. Behandlingen er som udgangspunkt en engangsbehandling, men kan gentages hvis nødvendigt.

P.t. tilbydes elektrokemoterapi i Danmark på Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital.

KLINISK ERFARING MED ELEKTROKEMOTERAPI

Siden det allerførste kliniske fase I-studie i 1991 har elektrokemoterapi været benyttet til cancerbehandling [8]. Behandlingsmetoden er gennem årene
blevet udviklet, og i 2006 forfattede en europæisk
arbejdsgruppe standardiserede guidelines til behandling med elektrokemoterapi [7]. Disse procedurer og udvikling af apparaturet har efterfølgende faciliteret implementeringen af elektrokemoterapi på flere europæiske hospitaler, og i dag tilbydes behandlingen på over 130 hospitaler i Europa, inklusive Herlev Hospital, hvor elektrokemoterapi nu er rutinemæssig behandling af patienter med kutane metastaser. I 2013 blev elektrokemoterapi godkendt af den anerkendte britiske
organisation National Institute for Health and Care Excellence (NICE) og blev beskrevet som en effektiv og sikker behandling af patienter med kutane metastaser [9].

Effekten af elektrokemoterapi på kutane metastaser er undersøgt i flere kliniske studier. Ved søgning på MEDLINE fandt vi 11 større kliniske studier, hvor man i alle har behandlet mindst 100 kutane metastaser med elektrokemoterapi (Tabel 1). I disse 11 studier er der sammenlagt behandlet 425 patienter med 3.227 kutane metastaser af forskellig histologi og i størrelserne 0,2-22 cm. Ud fra studierne ses en objektiv responsrate på 62-99% af de behandlede metastaser, hvoraf 23-91% af metastaserne svandt fuldstændig, og 8-46% blev reduceret med mere end 30 eller 50% i størrelse. Desuden har man i en metaanalyse fra 2014 sammenlignet elektrokemoterapi med fotodynamisk terapi, intratumoral injektion af kemoterapi og strålebehandling for kutane metastaser [21]. Her fandt man for elektrokemoterapi en objektiv responsrate på 75%, og 47% af de behandlede tumorer forsvandt fuldstændig. De store udsving i responsrater kan til dels skyldes forskellighed i studiedesign og forskellige størrelser af de behandlede kutane metastaser. Det kan diskuteres, om forskellen i histologi kan have betydning for responsraterne, men i flere studier er det påvist, at elektrokemoterapi er effektiv uanset histologi, og en eventuel forskel vil være minimal [10-14].

Metastasernes størrelse har dog vist sig at have stor indflydelse på behandlingseffekten [15-17]. Ved kutane metastaser under 3 cm er der set en objektiv responsrate på 85-99%, hvor der ved større kutane metastaser er set en objektiv responsrate på 31-33% [16, 17, 22]. På trods af lavere responsrate ved store kutane metastaser kan elektrokemoterapi med fordel alligevel benyttes til behandling af disse. I et studie fra 2012 af elektrokemoterapi til behandling af kutane brystkræftrecidiver blev patienter med kutane recidiver på op til 25 cm behandlet [22]. Ud af 12 evaluerbare patienter opnåede fire en reduktion i tumorstørrelser på mere end 50% (Figur 3), og flere af de behandlede patienter oplevede lindring af symptomer såsom smerte, blødning, siven og lugt [22].

Elektrokemoterapi har særlig god palliativ effekt på blødende tumorer, idet behandlingen kan give øjeblikkelig og længerevarende reduktion af blødningen [23]. Under behandlingen sker der en refleksiv karkontraktion, hvilket følges op af en velbeskrevet destruktion af tumorkar [23, 24].

Bivirkninger af elektrokemoterapi kan være ubehag med muskelkontraktioner udløst af de elektriske pulse, dette mærkes dog ikke i de tilfælde, hvor patienterne behandles i universel anæstesi. Bleomycin kan give bivirkninger i form af influenzalignende symptomer og feber på behandlingsdagen, dette sker primært hos patienter, som er blevet behandlet med intravenøst givet bleomycin. I det behandlede område kan der pga. tumorhenfald opstå nekrotiske sår. Hyperpigmentering ses ofte efter behandling af større områder.

I et studie fra 2014 har man undersøgt graden af postoperative smerter hos 121 patienter, som var blevet behandlet med elektrokemoterapi [25]. Studiet viste, at størstedelen af patienterne (74%) kun oplevede milde postoperative smerter (numeric rating scale (NRS) 0-2), og forbruget af smertestillende medicin blev generelt reduceret efter behandlingen. Af de patienter, som oplevede at have postoperative smerter, angav 13% at have moderate smerter (NRS 3-4) og 13% at have svære smerter (NRS 5-10). Patienter med svære postoperative smerter havde større tumorer, flere præoperative smerter eller havde tidligere fået strålebehandling i området. Smerterne aftog typisk inden for 45 dage. Denne patientgruppe kan identificeres før behandling bl.a. ved at smertescore før behandling, og der bør lægges en plan for smertebehandling ved den indledende samtale [25].

FORDELE OG BEGRÆNSNINGER
VED ELEKTROKEMOTERAPI

Til behandling af mindre metastaser er elektrokemoterapi effektiv, giver kun minimale bivirkninger, og da patienterne kan behandles i lokal anæstesi, er det også en sikker behandling for ældre patienter [16, 26]. Responsraten for store kutane metastaser er lavere, og
behandlingen i universel anæstesi kan være mere omfattende, så for at opnå den bedst mulige effekt af elektrokemoterapi er det en fordel, at patienterne henvises tidligt i forløbet, og inden de får store metastaser. Elektrokemoterapi er en palliativ behandling og virker kun lokalt i det område, hvor de elektriske pulse påføres.
Til trods for at data viser en stor responsrate på behandlede metastaser har patienterne stadig systemisk sygdom, hvorfor det ofte ses, at nye kutane metastaser kan opstå uden for det behandlede område. I et studie med 35 patienter, som havde brystkræft med i alt 516 tumorer, var 81% af patienterne stadig progressionsfri i det behandlede område efter tre år, men hos 65,7% af patienterne havde der udviklet sig nye kutane metastaser uden for det behandlede område [19]. I tilfælde af nye metastaser er det muligt at genbehandle med elek-trokemoterapi både i tidligere behandlede områder og i tidligere opererede eller strålebehandlede områder.

PERSPEKTIVERING

Elektrokemoterapi er begrænset af, at tumoren skal være tilgængelig for elektroderne, derfor har behandlingen indtil nu oftest været brugt til behandling af kutane metastaser. Et af de næste skridt i behandlingen er at udvikle elektroder, der kan nå interne tumorer. Der er på nuværende tidspunkt allerede kliniske studier i gang med elektrokemoterapi til behandling af levermetastaser, knoglemetastaser, hoved-hals-cancer og kolorektal cancer [27]. I Danmark bliver elektrokemoterapi hovedsageligt udført på Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital, men efterhånden som behandlingen avanceres og udvides til indre organer vil den med fordel primært kunne foregå på de kirurgiske afdelinger.

Et andet skridt i forbedring af behandlingen er
at udvikle en systemisk effekt af elektroporationsbehandlingen. F.eks. eksperimenteres der med genterapi, hvor DNA-plasmider overføres til tumorvæv, hud eller muskelvæv vha. elektroporation, med det formål at patienten selv producerer proteiner med anticancereffekt [28, 29].

Et nyt perspektiv i elektroporationsbehandling er »calcium elektroporation«, hvor man dræber cancercellerne med calcium i stedet for bleomycin. Studier har vist, at når den intracellulære calciumkoncentration øges ved hjælp af elektroporation, falder cellernes adenosintrifosfatniveau markant, og cellerne dør [30]. Dette er påvist at have særlig god effekt på cancerceller til forskel fra raske celler. Fordelene ved »calcium elektroporation« er, at behandlingen ikke involverer kemoterapi og derfor er enklere at benytte i kirurgisk regi. Derudover er calcium billigt og vil med fordel kunne benyttes i lavindkomstlande. Et randomiseret, dobbeltblindet fase II-studie er i gang mhp. at sammenligne effekten af »calcium elektroporation« og elektrokemoterapi til patienter med kutane metastaser (clinicaltrials.gov NCT01941901).

Der forskes fortsat i optimering af elektrokemoterapi og udvikling af nye behandlingsmuligheder
med nye stoffer og nye elektroder, hvorfor der er spændende perspektiver for elektroporation i fremtidig
cancerbehandling.

Korrespondance: Julie Gehl. E-mail: karen.julie.gehl@regionh.dk

Antaget: 9. april 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. august 2015

Interessekonflikter: