En familie med nedarvet DICER1-mutation

Medfødte mutationer i DICER1 er associeret med et pleiotropisk syndrom, der giver øget risiko for bl.a. multinodulær struma (MNS), pleuropulmonalt blastom (PPB), cystisk nefrom (CN), differentieret thyroideacancer og Sertoli-Leydig-celletumor (SLCT) i ovarierne (Tabel 1). DICER1-mutationer nedarves med en autosomal dominant arvegang, men 15-20% skyldes en nyopstået mutation. Ved DICER1-mutationer er der høj risiko for MNS og enkelte cyster i lungerne, hvorimod risikoen for de andre manifestationer er betydeligt lavere [1, 2].

PPB og CN bliver som oftest diagnosticeret i småbarnsalderen, mens SLCT først diagnosticeres hos lidt ældre piger og unge kvinder. Derudover vil patienterne ofte debutere med MNS i en ung alder. Risikoen for tumorer grundet DICER1-mutation efter 40-årsalderen er lav [2]. PPB er en sjælden cancer med kun 325 tilfælde rapporteret internationalt, lidelsen forekommer nærmest ikke hos voksne [3]. PPB er imidlertid den hyppigste form for lungecancer hos børn, hvor germ line-mutation i DICER1 er den hyppigste kendte prædispone-

rende faktor. Desuden er PPB den DICER1-associerede tumor med den højeste mortalitet [4].

Der findes ingen opgørelse over hyppigheden af DICER1-syndromet i Danmark, men i genetiske populationsdatabaser er der fundet en prævalens af loss of function-DICER1-mutationer på 1:10.600 [5]. DICER1 koder for et protein med to RNase III-domæner, der medvirker til dannelse af mikro-RNA, som regulerer

genekspression på et posttranskriptionelt niveau (Figur 1). De sygdomsdisponerende loss of function-mutationer (nonsense, splice-site, frameshift) fører til forkortelse af proteinet og dermed nedsat RNase-funktion, hvilket formentlig er årsag til de mange forskellige manifesta-tioner. Her præsenterer vi de kliniske manifestationer hos en familie med en DICER1-mutation.

SYGEHISTORIE

En kvindelig patient fik som tiårig MNS, der blev behandlet med subtotal strumektomi, da hun var 20 år. Da hun var 20 år, fik hun desuden SLCT og fik foretaget venstresidig ooforektomi. Som 36-årig fik hun fornyede trykgener fra reststrumaen. Grundet kombinationen af SLCT og juvenil debut af struma blev der via en endokrinologisk afdeling foretaget genetisk undersøgelse af DICER1, og patienten fik påvist en hidtil ubeskrevet nonsense-mutation, c.988C>T, i DICER1. Hun blev henvist til genetisk rådgivning, og ved yderligere familie-udredning blev der påvist mutationen hos fem andre familiemedlemmer i alderen et, fire, 34, 54 og 62 år, hvoraf de tre ældste patienter også var opereret for MNS.

DISKUSSION

Der eksisterer ikke evidensbaserede kliniske guidelines for familier med DICER1-mutationer, så kontrolforløb hos patienterne har været baseret på gennemgang af litteratur. Probanden i sygehistorien blev henvist til årlig gynækologisk undersøgelse som følge af den øgede risiko for SLCT. Børnene med identificeret mutationen blev henvist til årlig klinisk undersøgelse inklusive

ultralydskanning af abdomen op til seksårsalderen.

CT af thorax foretages kun ved pulmonale symptomer. Voksne mutationsbærere fik tilbudt en CT af thorax og abdomen, men ingen tumorer blev fundet hos de undersøgte mutationsbærere.

Med udgangspunkt i denne sygehistorie kan man overveje yderligere opfølgning hos børn med DICER1-mutationer. American Association for Cancer Research anbefaler ved PPB initial CT af thorax i 3-6-månedersalderen og efterfølgende halvårlig røntgenoptagelse af thorax til otteårsalderen og årlig røntgenoptagelse af thorax til 12-årsalderen. Derudover anbefales årlig ultralydskanning af abdomen pga. den øgede risiko for CN og SLCT [1]. Fordelen ved screening er tidlig detektion af tumorer og dermed en forventelig bedre prognose. Ulempen er udsættelse for ioniseret stråling i barnealderen og risiko for falsk positive fund, som kan foranledige invasiv udredning.

En evidensbaseret implementering af et screeningsprogram for børn med DICER1-mutationer kræver viden om manifestationernes penetrans, tumorernes

malignitetstransformationsrate og prævalensen af DICER1-mutationer.

DICER1-syndromet er et eksempel på et pædiatrisk cancerdisponerende syndrom, hvor der endnu ikke foreligger evidens for screeningsprogrammet. Dette er et generelt problem, når der identificeres nye sygdomsdisponerende gener, hvor den kliniske manifestation og sygdomsrisiko er meget usikker. Derfor vil de anbefalede screeningsprogrammer hvile på et begrænset evidensniveau, indtil der er indsamlet tilstrækkelige data.

Korrespondance: Anne-Marie Gerdes.

E-mail: Anne-Marie.Gerdes@regionh.dk

Antaget: 20. marts 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. juni 2018

Interessekonflikter:

Taksigelse: Kræftens Bekæmpelse takkes for bevilling af skolarsti-

pendie.