Endnu en genetisk årsag til pludselig uventet hjertedød

Pludselig uventet død hos et yngre familiemedlem rammer altid de tilbageværende familiemedlemmer hårdt. Ud over den åbenbare sorg ved at have mistet et familiemedlem kan der også opstå bekymring for, at der kan være andre pårørende, som kan lide samme skæbne grundet en arvelig lidelse. Der kan være mange internmedicinske årsager til pludselig uventet død, men hovedparten er kardielt betingede og betegnes pludselig uventet hjertedød (sudden cardiac death (SCD)). Tilstanden SCD defineres som »død fra uventet cirkulatorisk kollaps, oftest betinget af kardiel arytmi opstået inden for en time efter debut af symptomer« [1]. Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) udsendte i 2006 en vejledning vedrørende arvelige hjertesygdomme [2], hvoraf det fremgår at førsteledsslægtninge til tilfælde af SCD hos yngre (< 50 år) bør tilbydes samtale vedrørende optagelse af familieanamnese, klinisk undersøgelse, inklusive elektrokardiogram (EKG) og ekkokardiografi. Derudover kan det komme på tale at udføre sygdomsspecifik mutationsscreening under forudsætning af, at der med rimelig sikkerhed hos den SCD-ramte kan etableres en diagnose (diagnosticeret før dødsfaldet eller ved autopsi) blandt de arvelige hjertesygdomme.

Det er kendt, at mutationer i de gener, som er involveret i de arvelige hjertesygdomme, kan disponere for SCD. I den forbindelse bliver det tiltagende tydeligt, at mutationer i genet der koder for lamin A/C (LMNA) kan spille en vigtig rolle ved SCD, dog oftest forudgået af hjerteinsufficiens (noniskæmisk dilateret kardiomyopati (DCM)) og overledningsforstyrrelser (atrioventrikulært (AV)-blok), men debutsymptomet kan være SCD.

Konsekvensen af genetisk mutationsscreening kan - ud over de eventuelle profylaktiske device- eller medicinske tiltag - involvere forsikringsmæssige spørgsmål, erhvervsmæssige konsekvenser, hensyn til dyrkelsen af elitesport samt de psykiske konsekvenser af at få en mulig genetisk sygdomsdisposition hæftet på sig. Det anbefales derfor, at udredningen af denne sygdomsgruppe varetages af læger på tværs af specialer med en særlig interesse og viden inden for området. Dog bør alle læger, som modtager og behandler SCD-tilfælde, være opmærksomme på de muligheder der foreligger inden for molekylær genetik samt på behovet for obduktion og familieudredning hos denne patientgruppe og deres pårørende.

Formålet med denne artikel er dels at præsentere LMNA som bidrag til spektret af gener, der er ansvarlige for SCD, dels at fremhæve den mulige konsekvens af at være bærer af en LMNA -mutation som raskt/asymptomatisk familiemedlem.

Baggrund

Der optræder årligt omkring 55 hjertestop pr. 100.000 indbyggere uden for hospitalerne [3]. Af disse overlever omkring 6,5 procent. Antallet af hjertestop må dog ses som en underestimering, da de repræsenterer tilfælde, hvor der er tilkaldt ambulance og påbegyndt genoplivning. Det er tidligere estimeret, at der er omkring 10.000 tilfælde af SCD årligt i Danmark, hvor de 1.500 er under 50 år [4]. Årsagen til SCD vil for gruppen over 30 år hovedsagelig være iskæmisk hjertesygdom, mens det for gruppen under 30 år ofte vil være arvelige arytmisygdomme (Brugada-, lang QT (LQTS)- og kort QT (SQTS)-syndrom, samt katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (KPVT)) eller strukturelt betingede hjertesygdomme (hypertrofisk kardiomyopati (HCM) samt arytmogen højreventrikelkardiomyopati (ARVC)) [5, 6]. Hvor de strukturelle lidelser - inklusive iskæmi - oftest vil blive belyst ved obduktion, vil tilfældene, der er betinget af arytmiforstyrrelser, oftest fremtræde med normale hjerter. I gruppen af SCD-tilfælde under 35 år vil mellem 5% og 30% have helt normal obduktion. Blandt disse vil 40-53% af tilfældene kunne forklares ved en mutation [7, 8]. Der er fundet mutationer i talrige af de gener, der er associeret med de arvelige hjertesygdomme, som disponerer for SCD. De hyppigste fremgår af Tabel 1 med undtagelse af de gener, der er ansvarlige for iskæmisk hjertesygdom, da denne sygdomskategori oftest vil erkendes ved obduktion.

Lamin A/C

LMNA -genet består af 12 kodende regioner (exoner), som koder for de intermediære filamentproteiner lamin A og C ved at gøre brug af et alternativt splice site i exon 10 (se Figur 1 ). Laminerne er lokaliseret i kernemembranen samt i cytoplasmaet, hvor de interagerer med de strukturelle proteiner og spiller en rolle i vedligeholdelsen af den strukturelle integritet af kernemembranen samt i organiseringen af kromatin i kernen og påvirker herved transkriptionen af en række gener.

Der er beskrevet mere end 200 forskellige mutationer i LMNA, og disse forårsager mere end ti forskellige kliniske tilstande (oftest benævnt laminopatierne), herunder Emery-Dreifuss-muskeldystrofi, Hutchinson-Gilford-progeria, familiær partiel lipodystrofi af Dunnigans type samt DCM [9]. Hvordan forskellige LMNA -mutationer forårsager dette spektrum af fænotyper er endnu ikke helt klarlagt.

Hjertets involvering ved laminopatierne kan enten være isoleret eller ledsaget af nogle af de andre kliniske sygdomsenheder. Der er tiltagende evidens for høj penetrans, dvs. at en stor del af mutationsbærerne udvikler sygdom, dog oftest efter trediveårs-alderen. Klinisk udvikler patienterne hyppigt tiltagende hjertesvigt, som eventuelt nødvendiggør hjertetransplantation, samt arytmi i form af atrieflimren/flagren, AV-blok, grenblok og/eller ventrikulære arytmier. Mutationer i LMNA er den hyppigste årsag til familiær DCM blandt kaukasiere med en frekvens på 7,5% i såvel amerikanske som danske kohorter [10, 11]. Et nyligt arbejde af Pasotti et al [12] viste, at 62% fra deres DCM-kohorte, som var bærere af en LMNA -mutation, udviklede livstruende arytmier (den mediane opfølgningsperiode var på 57 måneder (36-107 måneder)).

Der er som anført endnu ikke fundet nogen korrelation mellem en given LMNA -mutation og den fænotypiske fremtræden eller kardielle involvering. I en metaanalyse fandt man, at 92% af LMNA -mutationsbærere over 30 år udviklede en eller anden form for arytmi, uanfægtet af hvilken fænotype de havde [13]. Det bekymrende ved LMNA mutationsbærerne er, at arytmierne kan komme forud for hjertesvigtssymptomer, og SCD kan således være debutsymp tomet. Der er observeret SCD hos en asymptomatisk slægtning til en DCM-patient, hvor begge var bærere af den samme LMNA -mutation. Det bemærkelsesværdige var, at hjertets punpefunktion var normal, samt at der ingen tegn var på forudgående hjertesvigt eller arytmi hos den afdøde [14]. I et andet studie blev der hos 42% af asymptomatiske LMNA -mutationsbærere, hvor det eneste »symptom« var overledningsforstyrrelser (opfølgningsperiode 33,9 21 måneder), påvist relevant shockterapi efter implantation af en implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD)-enhed [15]. Mutationer i LMNA ser således ud til at være en risikofaktor for SCD som kan forebygges med ICD også hos asymptomatiske/raske individer.

Screening af mutationer i LMNA ved pludselig uventet hjertedød

Molekylærgenetisk obduktion, dvs. hvor man udtager væv/blod med henblik på genetisk undersøgelse i forbindelse med den vanlige obduktion, kan være hensigtsmæssig at foretage i tilfælde af SCD, hvor en strukturel hjertelidelse mistænkes (HCM, DCM og ARVC), men også med henblik på risikostratificering eller behandling af de afficerede slægtninge i de tilfælde, hvor der findes et strukturelt normalt hjerte [16]. Det bør dog haves in mente, at en grundig klinisk undersøgelse af de pårørende i omkring halvdelen af tilfældene afslører den underliggende kardiologiske diagnose [7]. Den makro-/mikroskopiske undersøgelse af et SCD-tilfælde vil ikke altid kunne guide genetisk screening, da eksempelvis mutationer i LMNA kan være til stede ved såvel strukturelle lidelser (DCM) som ved helt normal obduktion. Såfremt molekylærgenetisk udredning ønskes foretaget, er de fem hjertecentre aktuelt involveret i dette, og flere hospitaler vil følge efter inden for kort tid. Principperne og faldgruberne ved genetisk testning fremgår af DCS's rapport [2].

Ved optagelsen af familieanamnesen bør der derfor fokuseres på familiemedlemmer med SCD, hjertesvigt, muskelsvind samt pacemakere, EKG-forandringer hyppigst i form af AV-blok ud over symptomer i form af synkope, nærsynkope og hjertebanken.

Vælger man at foretage molekylærgenetisk obduktion af et SCD-tilfælde, er det hensigtsmæssigt at inkludere screening for LMNA -mutationer også ved SCD uden klinisk erkendbar årsag/strukturel hjertesygdom. Dette virker rimeligt, da implantationen af profylaktisk ICD hos LMNA -mutationsbærere kan komme på tale og har større relevans [15] end ved eksempelvis Brugada-syndrom, hvor der blot er observeret relevant shockterapi hos 8% (opfølgningsperiode: 38 måneder 27 måneder) [17]. Et hensigtsmæssigt implantationstidspunkt for profylaktiske devices hos asymptomatiske LMNA -mutationsbærere er endnu ikke defineret, men ud fra den eksisterende litteratur kunne en arbitrær grænse sættes til mutationsbærere over 30 år. Der afventes dog fortsat prospektive studier af asymptomatiske LMNA -mutationsbærere med henblik på afklaring af dette.

Ved at foretage familiær genotypering af en given mutation, der er fundet hos et SCD-tilfælde, er der mulighed for at identificere de familiemedlemmer, som er mutationsbærere, men nok så vigtigt kan man identificere de slægtninge, som ikke er bærere. Ved positivt mutationsfund hos et familiemedlem kan dette medføre profylaktiske tiltag eller blot ambulant forløb, mens man ved manglende fund af familiens mutation kan overveje at stoppe yderligere opfølgning hos det pågældende familiemedlem.

Det konkluderes, at livstruende arytmier hyppigt er associeret med LMNA -mutationer, og SCD kan være debutsymptomet, som der er mulighed for at forebygge ved implantation af ICD. Der afventes dog fortsat rekommandationer fra de større kardiologiske selskaber vedrørende kliniske retningslinjer for, hvordan man håndterer slægtninge med LMNA -mutationer. Indtil disse endeligt foreligger, må der foretages et individuelt skøn baseret på den kliniske undersøgelse med fokus på ekkokardiografiske fund, EKG-forandringer (atrieflimren, AV-blok, gren-blok og ventrikulære arytmier) samt den familiære historie.

Daniel Vega Møller, Sektor for Forskning og Udvikling, Klinisk Biokemisk og Immunologisk Afdeling, Statens Serum Institut, 85/141, 2300 København S. E-mail: dvm@ssi.dk

Antaget: 17. december 2009

Først på nettet: 19. april 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:e247-e346.
2. Arvelige hjertesygdomme. Retningslinjer for rådgivning, udredning og opfølgning af familiemedlemmer. Dansk Cardiologisk Selskab 2006. www.cardio.dk (1. maj 2009).
3. Årsrapport 2005. Dansk Hjertestopregister 2005. www.kliniskedatabaser.dk (1. maj 2009).
4. Haunsø S, Christiansen M, Kjeldsen KP. Kardial synkope - uventet pludselig død. Ugeskr Læger 2006;168:2536.
5. Virmani R, Burke AP, Farb A. Sudden cardiac death. Cardiovasc Pathol 2001;10:211-8.
6. Drory Y, Turetz Y, Hiss Y et al. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. Am J Cardiol 1991;68:1388-92.
7. Behr ER, Dalageorgou C, Christiansen M et al. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008;29:1670-80.
8. Tan HL, Hofman N, van Langen IM et al. Sudden unexplained death: heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation 2005;112:207-13.
9. Worman HJ, Bonne G. "Laminopathies": a wide spectrum of human diseases. Exp Cell Res 2007;313:2121-33.
10. Parks SB, Kushner JD, Nauman D et al. Lamin A/C mutation analysis in a cohort of 324 unrelated patients with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2008;156:161-9.
11. Moller DV, Pham TT, Gustafsson F et al. The role of Lamin A/C mutations in Danish patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2009;11:1031-5.
12. Pasotti M, Klersy C, Pilotto A et al. Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies. J Am Coll Cardiol 2008;52:1250-60.
13. Van Berlo JH, de Voogt WG, van der Kooi AJ et al. Meta-analysis of clinical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mutations: do lamin A/ C mutations portend a high risk of sudden death? J Mol Med 2005;83:79-83.
14. Fernandez X, Dumont CA, Monserrat L et al. Sudden death in a patient with lamin A/C gene mutation and near normal left ventricular systolic function. Int J Cardiol 2008;126:136-7.
15. Meune C, Van Berlo JH, Anselme F et al. Primary prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006;354:209-10.
16. Clinical indications for genetic testing in familial sudden cardiac death syndromes: an HRUK position statement. Heart 2008;94:502-7.
17. Sacher F, Probst V, Iesaka Y et al. Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study. Circulation 2006;114:2317-24.