Endokrin hypertension

Hos et lille mindretal af hypertensive patienter har blodtryksforhøjelsen baggrund i hypersekretion af aldosteron, katekolaminer eller kortisol. Rettidig opsporing af disse patienter er vigtig: De har ofte svær og behandlingsresistent hypertension, er i risiko for livstruende komplikationer, og der er malignitetsrisiko. Ydermere er tilstandene med moderne kirurgiske metoder potentielt kurable gennem relativt små indgreb med lav komplikationsrisiko, f.eks. laparoskopisk adrenalektomi. Ingen af vores nuværende screeningsprøver er imidlertid så sensitive og specifikke, at de egner sig til bred screening. Screeningen må derfor begrænses til populationer med øget risiko for endokrin hypertension, der selekteres på basis af kliniske kriterier og almene undersøgelser. Det skal pointeres, at både hvad angår hypofyse og binyrer, er benigne nonsecernerende adenomer hyppige i baggrundsbefolkningen, ligesom secernerende adenomer ofte er små og evt. ikke påviselige ved billeddiagnostik. For at undgå fejlslutninger må biokemisk diagnostik derfor gå forud for billeddiagnostik, ligesom endelig klassifikation af ætiologi ofte vil inkludere funktionsundersøgelser før anbefaling af kirurgi. I det følgende beskrives udvikling, status samt perspektiver for området.

Primær hyperaldosteronisme

Primær hyperaldosteronisme blev tidligere betragtet som en særdeles sjælden lidelse, hvor hypokalæmi var et obligat fund. Der opereres i Danmark omkring 5-7 patienter pr. år for aldosteronproducerende binyreadenom.

Forekomsten af primær hyperaldosteronisme blandt såvel uselekterede som selekterede patienter med hypertension er fortsat omdiskuteret: Nye data tyder på, at 10-13% af patienter med svær eller terapiresistent hypertension har biokemiske holdepunkter for primær hyperaldosteronisme med forøget aldosteronproduktion og nedsat plasmarenin-aktivitet (eller -koncentration) [1, 2]. Blandt disse patienter vil ca. 1/3 have unilateralt aldosteronproducerende adenom (Conns adenom), mens ca. totredjedele har bilateral adrenal hyperplasi (idiopatisk hyperaldosteronisme). Korrekt differentiering mellem disse to kategorier er af afgørende betydning, idet patienter med unilaterale aldosteronproducerende binyreadenomer vil kunne tilbydes laparoskopisk adrenalektomi med god effekt på såvel hypokaliæmitendens som hypertension. Omvendt vil patienter med bilateral adrenal hyperplasi ikke profitere af kirurgi, men skal i stedet tilbydes medicinsk behandling med aldosteronantagonister. Hyperaldosteronisme er associeret med myokardiel hypertrofi/fibrose, og synes at være tæt relateret til kardiovaskulære komplikationer.

Differentiering mellem unilateralt adenom og bilateral hyperplasi er en specialistopgave, der oftest vil inkludere teknisk krævende undersøgelser - herunder binyrevenesampling (se eksempel i Figur 1 ) - og bør forbeholdes få centre.

Kun 40-50% af patienter med primær hyperaldosteronisme har hypokalæmi [2]. Hypokalæmi er således et vigtigt, men ikke et obligat fund, og også normokalæmiske yngre patienter med svær eller terapiresistent hypertension bør anbefales udredning [3]. Det skal anføres, at addering af aldosteronantagonist, f.eks. spironolacton 25-50 mg, ofte fører til et markant blodtryksfald blandt patienter med terapiresistent hypertension.

Centralt i den biokemiske udredning er samtidige bestemmelser af plasmaaldosteron og plasmarenin. Den antihypertensive behandling må ofte omlægges forud for bestemmelse af aldosteron og renin; disse patienter vil f.eks. ofte være i behandling med spironolacton eller eplerenone, hvilket umuliggør tolkning af resultater. For nærmere detaljer vedrørende tolkning af aldosteron- og reninværdier, medikamentiel interferens, prøveomstændigheder etc. henvises til en ny rapport, der er udarbejdet gennem et samarbejde mellem Dansk Hypertensionsselskab, Dansk Endokrinologisk Selskab, Dansk Nefrologisk Selskab og Dansk Cardiologisk Selskab [4].

Fæokromocytom

Prævalensen af fæokromocytom blandt patienter med hypertension er lav, formentlig omkring 0,1%. Centralt i symptomatologien står triaden: anfaldsvis hovedpine, svedtendens og palpitationer [5]. Disse patienter vil endvidere ofte præsentere sig med meget høje og fluktuerende blodtryksniveauer, der evt. manifesterer sig som hypertensive kriser. Det skal pointeres, at patienter med fæokromocytom kan være normotensive eller endog hypotensive såvel under som uden for anfald, ligesom ortostatisk hypotension ses. Psykiske symptomer kan være fremherskende, og patienter kan mistolkes som havende panikangst. Mindre hyppigt ses subfebrilia, diarre eller obstipation samt vægttab, formentlig med baggrund i kosekretion af andre biologisk aktive substanser.

Indtil for nylig har urinudskillelse af katekolaminer været den mest anvendte screeningsprocedure for fæokromocytom. Metanefriner (normetanefrin og metanefrin) er katekolamin-nedbrydningsprodukter og secerneres - i modsætning til katekolaminer - relativt konstant og uafhængigt af ydre påvirkninger. Bestemmelse af metanefriner i plasma er en nyere screeningsprocedure, der finder tiltagende anvendelse internationalt. Flere undersøgelser viser højere sensitivitet ved anvendelse af plasmametanefrinbestemmelse sammenlignet med urin-katekolaminbestemmelse. Lenders et al fandt således en sensitivitet på 99% (plasmametanefriner) versus 86% (urin-katekolaminer) [6]. Stort set identiske resultater er netop rapporteret [7].

Er fæokromocytomdiagnosen biokemisk sandsynliggjort, fortsættes med billeddiagnostik (computertomografi (CT) eller MR) kombineret med funktionsundersøgelser (meta-iodobenzylguanidin (MIBG), evt. octreotidskintigrafi). Med anvendelse af nyere teknologi (enkeltfotonemissionstomografi (SPECT)-CT) kan CT- og skintigrafibilleder fusioneres, hvorved diagnostik af atypiske lokalisationer lettes. Et eksempel herpå fremgår af Figur 2 . Grundet risiko for hypertensive kriser er effektiv alfablokade obligat forud for operation for fæokromocytom. Beta-blokade før iværksat alfablokade kan resultere i paradoks blodtryksstigning og er således kontraindiceret. Biopsi vil kun sjældent være indiceret ved uafklaret binyreforstørrelse og aldrig uden forudgående udelukkelse af fæokromocytom grundet risikoen for provokation af hypertensive kriser.

Andelen af patienter med genmutationer som baggrund for fæokromocytom er større end tidligere antaget, idet nye opgørelser viser, at op til 24% af de formodede sporadiske tilfælde har arvelig baggrund [8]. Identifikation af genetisk baggrund er vigtig, idet multiple lokalisationer og recidiv er hyppige blandt genetisk disponerede, men også fordi disse tumorer ofte er associerede med neoplasmer i andre organer. Flertallet af patienter - måske alle - med diagnosticeret fæokromocytom bør derfor tilbyde s genetisk screening, også mhp. identifikation at symptomløse slægtninge samt genetisk vejledning i forbindelse med graviditet.

Postoperativt bør patienterne følges årligt med biokemisk screening i minimum ti år og formentlig livslangt, i hvert tilfælde hvis det drejer sig om patienter med ekstra-adrenale eller familiære former [5]. Malignitet ses blandt 10-20% af patienterne med fæokromocytomer. Udover sufficient alfablokade kan behandlingen af dissemineret fæokromocytom omfatte radionukleotid-behandling med MIBG eller DOTA-d-Phe1 -Tyr3 -octreotid (DOTATOC), såfremt tumorerne er octreotidpositive. Sidstnævnte behandling er netop introduceret i Danmark. Tyrosinkinasehæmning er et ganske nyt og spændende behandlingsprincip [9]. Der foreligger endnu kun yderst begrænsede data vedrørende denne behandling til patienter med malignt fæokromocytom.

Cushings syndrom

Cushings syndrom er forårsaget af hypersekretion af kortisol, der fører til udvikling af karakteristiske symptomer, herunder hypertension [10, 11]. Hypertension hos patienter med Cushings syndrom er ikke nødvendigvis et kardinalsymptom, endsige indfaldsvinklen til den kliniske mistanke. Den kliniske udfordring er primært at skelne mellem andre - og betydeligt hyppigere - tilstande, såsom det metaboliske syndrom, polycystisk ovariesyndrom og alkoholafhængighed. Et karakteristikum ved Cushings syndrom er proteinkatabolisme, der manifesterer sig som atrofi og svækkelse af muskulatur, samt tynd og skrøbelig hud. Som screeningstest for Cushings syndrom anvendes traditionelt døgurin-kortisoludskillelse eller overnight -dexametason-suppressionstest. Den normale døgnvariation i kortisol med meget lave niveauer først på natten mangler ved Cushings syndrom. Manglende døgnvariation anvendes diagnostisk ved måling af midnatsplasma-kortisol eller sengetidsspyt-kortisol; sidstnævnte synes endvidere at korrelere bedst med frit kortisol. Normalt udfald for midnatsplasma-kortisol eller sengetidsspyt-kortisol er mindre end 50 nmol/l, sensitivitet og specificitet angives til 90-95% [11]. De ovenfor nævnte screeningstest blev i en nyligt publiceret meta-analyse vurderet som værende ligeværdige, om end data for sengetids/midnats-kortisolbestemmelser er begrænsede [12].

Cushings syndrom opdeles traditionelt i adrenokortikotropt hormon (ACTH)-afhængige (ca. 85%, hypofysær eller (meget sjældent) ektopisk ACTH-produktion) og ACTH-uafhængige tilstande (ca. 15%, binyreadenomer eller karcinomer) [1]. Differentiering mellem ACTH-afhængige og -uafhængige tilstande samt endelig diagnostik og behandling er en specialistopgave. Ubehandlet er Cushings syndrom forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet. Endvidere er der, specielt hvad angår kortisolproducerende binyretumorer, en ikke ubetydelig malignitetsrisiko. Den definitive behandling af Cushings syndrom er derfor fortsat operativ (e.g. transsfenoidal adenomektomi eller adrenalektomi, oftest laparoskopisk). Efter operation følges patienterne i endokrinologisk regi, idet der vil være behov for postoperativ hydrokortisonsubstitution, der kan være langvarig, evt. livslang. De traditionelle behandlingstilbud til den andel af patienterne med hypofysær sygdom, som ikke kurerers efter operation (cirka 40%), omfatter bilateral adrenalektomi og strålebehandling af hypofyselejet. Udviklingen af nye somatostatinanaloger (f.eks. pasireotide) [13] åbner mulighed for medicinsk behandling af denne gruppe. Yderligere data, specielt hvad angår effekt og bivirkninger, må imidlertid afventes.

Hans Ibsen, Kardiologisk Afsnit, Holbæk Sygehus, DK-4300 Holbæk. E-mail: hib@regionsjaelland.dk

Antaget: 26. marts 2009

Interessekonflikter: Ingen