Endokrinologi hos kritisk syge

Endokrin og metabolisk adaptation til akut livstruende sygdom (kritisk sygdom) har gennem evolutionen været en af de vigtigste faktorer for arternes overlevelse. Udviklingen inden for intensiv terapi har medført, at endnu flere patienter overlever den akutte fase af kritisk sygdom. Derfor er det blevet åbenbart, at den endokrine balance ikke er den samme, når den akutte fase går over og bliver kronisk. Mortaliteten hos patienter, som har behov for intensiv terapi mere end 2-3 døgn er fortsat høj (ca. 20%), og tilstanden er bl.a. karakteriseret ved et eller flere organsvigt samt vedvarende tab af muskelvæv og knoglemasse på trods af sufficient ernæring. Paradoksalt nok synes disse patienter at være ude af stand til at mobilisere fedtvæv som hos de fleste, også intensivpatienter, er det eneste reelle energidepot af betydende omfang [1].

Man har i forskningen påvist, at kritisk sygdom medfører ændringer i stort set alle hormonakser og tillige i hormonbindingsproteiner og intracellulære signalveje. Indtil for nylig har der ikke været nogle større studier, hvori man har kunnet vise bedring i overlevelse hos intensivpatienter ved behandling med hormoner, i flere tilfælde tværtimod. I denne statusartikel vil den aktuelle viden og perspektiver for fremtidig behandling på intensivafdelinger blive gennemgået kort.

Hormonelle ændringer hos kritisk syge

Teleologisk har man traditionelt opfattet det primære hormonelle respons som værende hensigtsmæssigt og medførende øget tilgængelighed af glukose fra lever og nyrer, aminosyrer fra muskler og fedt fra fedtvæv. Metabolitterne bruges bl.a. i bekæmpelsen af infektion (immunrespons) og til opheling af vævsskade. Omdrejningspunktet for adaptationen er nedsat følsomhed for insulin, såkaldt insulinresistens. Graden af insulinresistens korrelerer med graden af kritisk sygdom [2].

Insulinresistens kan inddeles i perifer og central. Af insulins perifere effekter er det de glukosemetaboliske, der er mest kendt. Omkring 80% af den insulinstimulerede glukoseoptagelse foregår normalt i tværstribet skeletmuskulatur, men insulin har effekter i stort set alle væv. Insulins effekter på cellulært niveau er mange, og de metaboliske synes kun at være en del af dem [3].

De centrale effekter er i lever og nyrer og regulerer omsætning af fedt, aminosyrer og glukose. Lever og nyrer fungerer bl.a. som endogene glukoseleverandører. Ved central insulinresistens ses en igangværende glukoneogenese på trods af hyperglykæmi og hyperinsulinæmi. Insulinresistens hos kritisk syge har været kendt længe og har været betragtet som en markør for kritisk sygdom. Stadig mere peger dog på, at insulinresistens spiller en central patofysiologisk rolle hos mange patienter på intensivafdelinger [1].

Insulinresistensen medieres bl.a. gennem et bifasisk hormonelt respons [4]. En akut aktivering af den såkaldte neuroendokrine akse med hypotalamisk aktivering af specielt den anteriore hypofyse giver stigning i koncentrationer og øget biologisk aktivitet af væksthormon (GH) og kortisol. Insulinresistensen påvirkes også af immunsystemet (bl.a. af cytokiner), og samspillet mellem de endokrine systemer og immunsystemet har tiltrukket sig tiltagende opmærksomhed [1]. Glukosemetabolismen ændres fundamentalt. Den insulinstimulerede glukoseoptagelse nedreguleres, og den samlede glukoseomsætning stiger, overvejende på grund af øget forbrug i væv med insulinuafhængig optagelse.

Da glukosedepoterne er begrænsede, vil der hos intensivpatienter de novo fremstilles glukose ved glukoneogenese i lever og nyrer. Substrat til glukoneogenese er aminosyrer og glycerol fra triglycerid. Insulinresistens og glukoneogenese er hovedårsager til, at patienterne er hyperkatabole på trods af tilsyneladende sufficient ernæring, hvilket synes at være en væsentlig medvirkende faktor til både morbiditet og mortalitet. Intensivpatienter er således bl.a. karakteriseret ved inflammation, hypermetabolisme, hyperkatabolisme og ofte også hyperglykæmi og dyslipidæmi [5].

Man har i flere store studier forsøgt at påvirke dette, først ved at forsøge at dæmpe den inflammation, som ofte ses hos patienterne. Dette blev gjort i flere store studier med aggressiv behandling med højdosis kortikosteroider. Effekten udeblev, faktisk så man i de fleste studier en overdødelighed. En af forklaringerne kan være, at man faktisk påførte patienterne en forværring i insulinresistensen, idet kortisol medfører insulinresistens både centralt og perifert [6].

Generel anvendelse af suprafysiologiske doser af kortikosteroider hos intensivpatienter er således opgivet. Det har derimod vist sig, at mange intensivpatienter har en relativ binyrebarkinsufficiens, især patienter med septisk shock. Substitution med hydrokortison i fysiologiske doser (200-300 mg pr. døgn) medfører signifikant reduktion i mortalitet og varighed af behov for vasopressorbehandling hos de patienter, der har påviselig binyrebarkinsufficiens [7]. I enkelte studier suppleres med mineralokortikoid i form af fludrokortison, men om dette bidrager til den gavnlige effekt er uklart. P.t. afventes resultaterne fra et større multicenterstudie, hvor effekten af kortikosteroider skal belyses.

Gennem 1990'erne kom der øget fokus på det tab af muskelmasse, som ses hos mange intensivpatienter, og igen overførte man normal endokrinologi på intensivpatienter med uheldige konsekvenser til følge. Der blev igangsat to større studier med GH-behandling, et finsk og et europæisk, som overraskende viste en betydelig overdødelighed i interventionsgruppen [8]. Forud var gået flere mindre studier, hvis resultater tydede på positive proteinbesparende effekter hos de svært katabole intensivpatienter. Årsagen til de skadelige effekter af GH kan igen være insulinresistens. GH har direkte og indirekte insulinantagonistiske virkninger, og desuden medieres mange af GH's anabole effekter via insulin like growth factor (IGF)-systemet. Produktionen af IGF-I foregår i leveren og er stærkt insulinafhængig.

Der er således mange indikatorer, der peger på insulinresistens som en afgørende faktor for intensivpatienter. Resultater med stram blodsukkerkontrol (4,4-6,1 mmol/l) hos intensivpatienter med kontinuerlig insulininfusion har vist en betydelig og statistisk signifikant morbiditets- og mortalitetsreduktion [9, 10].

Insulins effekter er som nævnt mange. Meget tyder på, at den inflammationsdæmpende effekt er vigtig [1]. Hvorvidt denne er en direkte effekt af insulin eller en indirekte effekt af, at glukose-, lipid- og aminosyreniveauerne normaliseres, debatteres livligt. Ud over normalt blodsukkerniveau synes insulin at normalisere mange af de hormonelle feedbackmekanismer, som er dysfungerende, hvorfor man også p.t. arbejder med substitution med bl.a. GH og thyroideahormoner nu i kombination med insulin. De banebrydende resultater fra insulinstudierne har medført øget fokus på de endokrine mekanismer, og fremtiden på intensivafdelinger kan blive, at man substituerer relevante hormoner hos de patienter, som er mest syge.

Summary

The endocrinology of the critically ill

Ugeskr Læger 2007;169(8):695-6

Critical illness is characterized by one or more failing organs. Hormonal regulation of metabolism changes during the course of critical illness and is related to the severity of disease. Hormonal effects and inflammatory reactions are important and interrelated factors with respect to outcome. Recent large scale insulin infusion studies have demonstrated beneficial effects on both the immune response and coagulation systems. Future research will show whether further hormonal substitution can reveal similar results.

Jakob Gjedsted, Medicinsk Forskningslaboratorium, Bygning 3, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: jakobgjedsted@dadlnet.dk

Antaget: 11. september 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet