Endoskopisk UL-vejledt biopsi af malignitetssuspekte processer i mediastinum har stor indflydelse på den kliniske beslutningsproces

Introduktion: På baggrund af et behov for en mere præcis og skånsom udredning af patienter mistænkt for mediastinal malignitet er formålet med dette studie at evaluere den kliniske betydning af endoskopisk UL-vejledt finnålsaspirationsbiopsi (EUL-FNA) udført på patienter med malignitetssuspekte mediastinale forandringer påvist ved computertomografi (CT).

Materiale og metoder: 84 patienter med malignitetssuspekte mediastinale forandringer lokaliseret i nærheden af esophagus, påvist ved CT, fik foretaget EUL-FNA. Betydningen af EUL-FNA for den kliniske beslutningsproces blev vurderet for hver patient ved at resumere sygehistorien op til tidspunktet for henvisning til EUL-FNA for et panel af speciallæger i thoraxkirurgi. De blev herefter spurgt, hvad næste diagnostiske procedure i udredningen ville have været, hvis ikke EUL-FNA havde været til rådighed. Denne diagnostiske strategi blev sammenlignet med det aktuelle kliniske forløb efter EUL-FNA.

Resultater: For de 79 patienter, hvor der blev opnået tilstrækkelig verifikation, havde EUL-FNA følgende diagnostiske værdier mht. at stille diagnosen kræft i mediastinum: sensitivitet 92%, specificitet 100%, positiv prædiktiv værdi 100%, negativ prædiktiv værdi 80% og accuracy 94%. For 18 af 37 patienter (49%) blev en torakotomi undgået, og for 28 af 41 patienter (68%) blev en mediastinoskopi undgået som følge af EUL-FNA. Otte patienter fik stillet diagnosen småcellet lungekræft og blev henvist til kemoterapi som følge af EUL-FNA-diagnosen. Tre patienter fik stillet en specifik benign diagnose ved EUL-FNA (sarkoidose, mediastinal absces og esophagus-leiomyom) og kunne herefter påbegynde specifik behandling.

Diskussion: EUL-FNA er en sikker, sensitiv og minimal invasiv metode til udredning af patienter med CT-påviste, malignitetssuspekte mediastinale forandringer. EUL-FNA har stor indflydelse på den kliniske beslutningsproces og bør overvejes til vurdering af kræftspredning til mediastinum hos patienter med kendt lungekræft, såvel som til primær diagnostik af mediastinale processer af ukendt genese i nærheden af esophagus.

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) udgør 80% af de ca. 3.500 årlige tilfælde af lungekræft i Danmark. Kirurgisk behandling er den væsentligste potentielt kurative behandling.

Forekomst af mediastinale lymfeknudemetastaser (N2-N3-sygdom) eller direkte tumorindvækst i mediastinum (T4-sygdom) regnes i Danmark som kontraindikation for operation, idet overlevelsen ikke forbedres væsentligt herved. En afklaring af forholdene i mediastinum er derfor afgørende for, om patienten kan tilbydes operation. Der findes flere metoder til at udtage vævsprøver fra mediastinum, fx mediastinoskopi, CT-vejledt biopsi og transbronkial finnålsbiopsi. Hver metode har sine begrænsninger, enten pga. processens størrelse eller fordi det pågældende område i mediastinum er vanskeligt tilgængeligt.

Endoskopisk UL-vejledt biopsi (EUL-FNA) har i de senere år vundet indpas i gastroenterologien, hvor metoden er udviklet til primær diagnostik af pancreastumorer samt til påvisning af lymfeknudemetastaser hos patienter med øvre gastrointestinale tumorer (1, 2). EUL-FNA har herudover vist sig brugbar inden for lungemedicin/thoraxkirurgi, idet metoden giver god oversigt over store dele af mediastinum (3, 4). Der er i dag kun publiceret få studier vedrørende EUL-FNA fra mediastinum (3-11), og metodens indflydelse på den kliniske beslutningsproces er ikke afklaret.

Formålet med dette studie er at meddele vores erfaringer med EUL-FNA af malignitetssuspekte processer i mediastinum samt at evaluere metodens kliniske betydning for de pågældende patienter.

Materiale og metoder

Materialet omfatter 84 patienter henvist til thoraxkirurgisk afdeling, Amtssygehuset i Gentofte, i perioden 1.4.1993 til 31.12.1999 med henblik på vurdering af esophagusnære malignitetssuspekte mediastinale forandringer påvist ved CT (Fig. 1 ). Der var 36 kvinder og 48 mænd med en median alder på 62 år (spændvidde 35-82 år).

På inklusionstidspunktet havde 34 patienter biopsiverificeret lungekræft og mistænkt mediastinal invasion (T4-sygdom) og/eller malignitetssuspekte lymfeknuder (N2-3-sygdom) beliggende esophagusnært.

En anden gruppe patienter (n = 50) havde ukendt sygdom i form af en solid proces og/eller forstørrede lymfeknuder lokaliseret esophagusnært bedømt ved CT.

Studiet er godkendt af den Videnskabsetiske Komité for Københavns Amt.

Procedure

EUL-FNA-undersøgelserne blev udført i sammedags-kirurgisk afsnit med patienten i let midazolamrus. Der blev anvendt et fleksibelt UL-endoskop med curved array transducer og justerbar UL-frekvens på 5 eller 7,5 MHz, (Pentax FG-32 UA, FG-34 UA og FG-36 UA). Til biopsi blev anvendt et biopsiinstrument med en 22 gauge nål (GIP/MEDI-Globe, type Hancke/Vilmann). Biopsierne blev foretaget transøsofagealt med 1-3 nålepunkturer per proces (Fig. 2 ) og udstrøget på objektglas med henblik på cytologisk vurdering.

Patienterne blev observeret 1-2 timer på hospitalet efter undersøgelserne. Alle EUL-FNA-procedurerne blev gennemført af en af forfatterne (PV). Mulige komplikationer blev registreret umiddelbart efter undersøgelsen samt ved klinisk opfølgning efter mindst et år.

EUL-FNA-diagnoserne blev kontrolleret enten ved åben torakotomi, mediastinoskopi og/eller klinisk opfølgning. For de patienter, som fik foretaget torakotomi, blev EUL-FNA-diagnoserne verificeret histologisk. I tilfælde, hvor EUL i overensstemmel se med CT gav mistanke om kræftspredning til mediastinum, blev en malign EUL-FNA-diagnose betragtet som endelig verifikation af mediastinal malignitet.

De diagnostiske værdier af EUL-FNA blev bestemt ud fra følgende definitioner:

• Sensitivitet = sandt positive EUL-FNA-diagnoser/totalt antal positive, endelige diagnoser.

• Specificitet = sandt negative EUL-FNA diagnoser/totalt antal negative, endelige diagnoser.

• Positiv prædiktiv værdi (PPV) = sandt positive EUL-FNA-diagnoser/totalt antal positive EUL-FNA diagnoser.

• Negativ prædiktiv værdi (NPV) = sandt negative EUL-FNA diagnoser/totalt antal negative EUL-FNA diagnoser.

• Accuracy = sandt negative EUL-FNA-diagnoser/totalt antal endelige diagnoser + sandt positive EUL-FNA-diagnoser/totalt antal endelige diagnoser.

For at vurdere betydningen af EUL-FNA i den kliniske beslutningsproces blev sygehistorien op til tidspunktet for henvisning til EUL-FNA gennemgået af et panel af speciallæger i thoraxkirurgi (MK og JHP) med henblik på at foreslå næste diagnostiske procedure i udredningen, hvis ikke EUL-FNA havde været til rådighed. Denne diagnostiske strategi blev sammenlignet med det aktuelle kliniske forløb efter EUL-FNA.

Resultater

Patienter med kendt lungekræft før EUL-FNA

Det kliniske forløb for 34 patienter med kendt lungekræft, som fik foretaget EUL-FNA, fremgår af Fig. 3 . Hos 18 patienter (53%) viste EUL-FNA mediastinal involvering i form af enten N2-3- eller T4-sygdom. En af disse patienter fik stillet diagnosen småcellet lungekræft (SCLC) ved EUL-FNA og blev henvist til kemoterapi. De øvrige patienter blev fulgt klinisk, og i alle tilfælde viste forløbet hurtigt progredierende lungekræft eller død inden for et år (sandt positive) (Fig. 3).

Hos 16 patienter (47%) var EUL-FNA-cytologien benign. Fire af disse patienter fik herefter foretaget torakotomi uden påvisning af mediastinal involvering hos tre patienter (sandt negative). Den fjerde patient fik påvist en malign paraøsofageal lymfeknude ved torakotomien (falsk negativ).

Ti patienter med benign EUL-FNA fik foretaget mediastinoskopi uden fund af malignitet. Syv af disse patienter blev torakotomeret med benigne fund i mediastinum hos seks patienter (sandt negative). Den syvende patient fik påvist en lymfeknudemetastase i det aortikopulmonale vindue (falsk negativ). Hos de resterende tre patienter med benign EUL-FNA og benign mediastinoskopi blev torakotomien aflyst af forskellige årsager (en patient afslog operation efter udredningen, en patient fik nydiagnosticeret svær kardiovaskulær sygdom, og en patient udviklede tumorindvækst i carina). Det var således ikke muligt at opnå verifikation af EUL-FNA-diagnoserne hos disse patienter, hvorfor de er udeladt i beregningen af metodens diagnostiske værdier.

De sidste to patienter med benign EUL-FNA blev ikke yderligere undersøgt. Den ene pga. indvækst i carina, den anden pga. indvækst i columna vertebralis verificeret ved magnetisk resonansscanning (MRI). I begge tilfælde blev den endelige diagnose, hvad angår kræftspredning til mediastinum, registreret som inkonklusiv.

En sammenligning af EUL-FNA-diagnoser med endelige diagnoser opnået ved torakotomi eller klinisk opfølgning fremgår af Tabel 1 .

For de 29 patienter, hvor der blev opnået tilstrækkelig verifikation, var de diagnostiske værdier af EUL-FNA, hvad angår mediastinal malignitet, følgende: sensitivitet 90%, specificitet 100%, PPV 100%, NPV 82% og accuracy 93%.

Patienter med ukendt sygdom før EUL-FNA

Det kliniske forløb efter EUL-FNA for 50 patienter med ukendt sygdom fremgår af Fig. 4 .

Hos 36 (72%) af disse patienter blev der ved EUL-FNA påvist malignitet. Syv af patienterne fik stillet diagnosen SCLC og blev henvist til kemoterapi alene på baggrund af EUL-FNA-diagnosen, mens det kliniske forløb for de resterende 29 patienter var foreneligt med malign sygdom (sandt positive).

Hos 14 patienter var EUL-FNA-cytologien benign, og seks af disse patienter fik herefter foretaget torakotomi. Hos en af disse blev der fundet en paraaortisk lymfeknudemetastase (falsk negativ), mens der hos de øvrige fem torakotomerede ikke kunne påvises mediastinal malignitet (sandt negative). Den ene af disse patienter fik ved EUL-FNA stillet en specifik benign diagnose: leiomyom i esophagus.

Fem patienter med benign EUL-FNA fik foretaget mediastinoskopi med påvisning af en paratrakeal lymfeknudemetastase hos en patient (falsk negativ). De øvrige fire patienters mediastinoskopier var negative. Hos to af disse patienter blev der ikke fundet mediastinal malignitet ved torakotomi (sandt negative). De øvrige to patienter havde fået foretaget mediastinoskopi før EUL-FNA, og begge fik efterfølgende stillet en specifik benign diagnose ved EUL-FNA (henholdsvis sarkoidose og mediastinal absces). Begge EUL-FNA-diagnoser blev registreret som sandt negative.

Endelig blev tre patienter med benign EUL-FNA fulgt klinisk uden mediastinoskopi eller torakotomi. Hos to af disse patienter viste cytologien uspecifikke inflammatoriske forandringer. Deres kliniske forløb var overensstemmende med godartet lidelse, og EUL-FNA-diagnoserne blev registreret som sandt negative. Den tredje patient fik påvist Hodgkins lymfom i en excideret supraklavikulær lymfeknude, og EUL-diagnosen blev registreret som falsk negativ.

En sammenligning af EUL-FNA-diagnoser med endelige diagnoser opnået ved torakotomi, mediastinoskopi eller klinisk opfølgning fremgår af Tabel 2 .

For de 50 patienter med ukendt sygdom før EUL-FNA var de diagnostiske værdier af EUL-FNA, hvad angår mediastinal malignitet, følgende: sensitivitet 92%, specificitet 100%, PPV 100%, NPV 79% og accuracy 94%.

Alle patienter

De 84 patienters diagnoser fremgår af Tabel 3 .

En sammenligning af EUL-FNA-diagnoser med endelige diagnoser opnået ved torakotomi, mediastinoskopi eller klinisk followup fremgår af Tabel 4 .

For de 79 patienter med tilstrækkelig verifikation af EUL-FNA-diagnoserne var metodens diagnostiske værdier følgende: sensitivitet 92%, specificitet 100%, PPV 100%, NPV 80% og accuracy 94%. Der var ingen komplikationer til EUL-FNA-procedurerne.

Den kliniske betydning af EUL-FNA

Hvis EUL-FNA ikke havde været til rådighed, ville den næste diagnostiske procedure i udredningen af 41 af de 84 patienter have været mediastinoskopi. Der blev kun udført 13 mediastinoskopier efter EUL-FNA.

Hos 37 af patienterne ville det næste trin i udredningen have været en torakotomi, hvis EUL-FNA ikke havde været til rådighed. I alt 19 torakotomier blev udført efter EUL-FNA.

Således blev 28 mediastinoskopier (68%) og 18 torakotomier (49%) undgået, fordi EUL-FNA blev foretaget på disse udvalgte patienter.

Otte patienter fik stillet diagnosen SCLC og blev henvist til kemoterapi som følge af EUL-FNA-diagnosen. Tre patienter fik stillet en specifik benign diagnose ved EUL-FNA (sarkoidose, mediastinal absces og esophagus-leiomyom) og kunne herefter påbe gynde specifik behandling.

Diskussion

Ved udredningen af patienter med lungekræft er målet dels at opnå en specifik histologisk diagnose, dels at klassificere tumor i henhold til TNM-klassifikationen.

Når lungekræft har spredt sig til mediastinum, er kirurgisk resektion sjældent indiceret, idet overlevelsen ikke forbedres herved. På Amtssygehuset i Gentofte anerkendes CT-scanning alene ikke som bevis for N2/N3-sygdom, da flere undersøgelser har vist utilstrækkelig nøjagtighed af undersøgelsen (accuracy omkring 80%) (11-13).

Mediastinoskopi har hidtil været standardundersøgelsen, hvis CT gav mistanke om mediastinal tumorvækst. Mediastinoskopi er en operativ procedure, som kræver universel anæstesi, og som indebærer en komplikationsfrekvens på 2-5%. Det er imidlertid kun den forreste del af mediastinum, som er tilgængelig ved en mediastinoskopi, og hos 10% af patienter, som får foretaget torakotomi efter en negativ mediastinoskopi, findes alligevel N2/3-sygdom (14, 15). 10-15% af lungekræftoperationer ender som eksplorative indgreb uden tumorresektion, fordi det peroperative sygdomsstadium viser sig at være højere end antaget præoperativt (16).

Derfor er der et behov for en mere sikker og nøjagtig diagnostisk procedure til patienter mistænkt for mediastinal malignitet.

EUL-FNA er en relativt ny metode udviklet på Amtssygehuset i Gentofte fra 1991 til 1995 (17). Der er siden publiceret adskillige arbejder, og det har vist sig, at stort set alle strukturer, som påvises ved EUL, også kan punkteres ved EUL-FNA, og selv ganske små forandringer (ned til 5 mm) kan diagnosticeres (18). Der er imidlertid store forskelle i de diagnostiske værdier, afhængigt af processens/vævets karakter og lokalisation (2).

EUL giver et godt overblik over størstedelen af mediastinum, herunder en god adgang til at udtage biopsier fra hele det paraøsofageale område, det aortikopulmonale vindue og den subkarinale region (region 4, 5, 7 og 8, jf. Mountains klassifikation (19)). Et område foran det luftfyldte trachea kan imidlertid ikke visualiseres.

I det aktuelle studie var alle patienter henvist til EUL-FNA på grund af suspekte forandringer i mediastinum påvist ved CT. I udredningen af disse patienter opnåede EUL-FNA høje diagnostiske værdier, hvilket er i overensstemmelse med resultater opnået i lignende studier (8-11).

Hos patienter med benign mediastinal sygdom var EUL-FNA i stand til at stille de specifikke benigne diagnoser: sarkoidose, mediastinal absces og esophagus-leiomyom. Denne erfaring er ligeledes i overensstemmelse med, hvad andre grupper har opnået (2).

Desuden viste undersøgelsen, at mange mediastinoskopier og torakotomier kunne undgås, når EUL-FNA blev foretaget på denne selekterede patientgruppe. Hos 37 af de 84 patienter ville næste diagnostiske trin have været en åben torakotomi, men resultaterne opnået ved EUL-FNA sparede 18 patienter (49%) for denne langt mere traumatiske procedure. Der blev ikke observeret komplikationer til EUL-FNA-undersøgelserne, og alle patienter blev udskrevet til hjemmet efter et par timers observation i dagafsnittet. Sammenlignet med mediastinoskopi og torakotomi må EUL-FNA derfor anses som en minimal invasiv procedure, hvilket er en absolut fordel for både patient og sygehus.

Derfor foreslår vi, at EUL-FNA foretages forud for mediastinoskopi hos patienter med CT-påviste mediastinale processer, og kun hvis EUL-FNA er negativ mht. malignitet, bør der udføres mediastinoskopi. Denne strategi støttes af et nylig publiceret cost effectiveness- studie, der har sammenlignet udgifter i forbindelse med henholdsvis EUL-FNA og mediastinoskopi hos patienter med NSCLC. Af studiet fremgår det, at EUL-FNA er mest omkostningseffektivt, så længe NPV for EUL-FNA er >22% (20). I nærværende studie var NPV 80%.

EUL-FNA blev i vores studie foretaget på nøje udvalgte patienter med CT-påviste malignitetssuspekte forandringer, og her fandt vi det rigtigt og i overensstemmelse med andre studier (5-11) at opfatte en malign diagnose opnået ved EUL-FNA som endelig verifikation af sygdomsspredning til mediastinum. I teorien kan en mulighed for overvurdering af sygdomsstadiet ikke udelukkes, da den nøjagtige lokalisation af det ved EUL-FNA udtagne maligne materiale ikke blev verificeret ved åben torakotomi. Dette er en potentiel svaghed ved vores undersøgelse, som kun kan imødekommes ved at foretage kontrollerede studier, hvor klinikeren blindes for resultatet af EUL-FNA. Der foreligger ingen publicerede studier af den art, og det er nok vanskeligt at gennemføre et sådant.

Om EUL-FNA kan bidrage til stadieinddelingen af uselekterede lungekræftpatienter, vides ikke. Der er behov for studier, som fokuserer på dette såvel som på en prospektiv sammenligning af EUL-FNA med andre modaliteter, såsom CT, mediastinoskopi, transbronkial biopsi og positron-emissionstomografi.

Konklusion

EUL-FNA er en sikker og minimal invasiv metode til udredning af patienter med CT-påviste mediastinale processer. EUL-FNA har stor indflydelse på patientforløbet og bør overvejes til diagnosticering af kræftspredning til mediastinum hos patienter med kendt lungekræft såvel som til primær diagnostik af mediastinale processer af ukendt genese lokaliseret i nærheden af esophagus.

Søren Schyt