Endoskopisk ultralyd ved coloncancer

Behandlingsmulighederne for patienter med coloncancer har ændret sig i takt med indførelsen af tarmkræftscreeningen i Danmark. Således erkendes sygdommen nu i tidligere stadier [1, 2]. Tidlige cancere kan fjernes endoskopisk, og i behandlingen af avancerede, resektable coloncancere tilbydes der, om end på eksperimentel basis, neoadjuvant terapi. Neoadjuvant behandling benyttes rutinemæssigt til selekterede patienter med rectumcancer, og det er derfor nærliggende at forestille sig, at denne behandling også vil være gavnlig for patienter med coloncancer. Selektionen af patienter med coloncancer til neoadjuvant terapi baseres på CT. I litteraturen er det meget omdiskuteret, om man med netop CT producerer billeder af høj nok kvalitet til, at man kan foretage denne patientselektion [3-6]. Da endoskopisk UL-skanning (EUS) traditionelt er benyttet med succes til stadieinddeling af rectumcancer [7, 8] er det oplagt at undersøge, om denne billedmodalitet kan bruges, også i colon.

Formålet med denne artikel er at præsentere brugen af EUS til T-stadieinddeling af coloncancer. Desuden vil vi diskutere, hvordan EUS som supplement til CT formentlig ville kunne bedre selektionen og dermed behandlingsstrategien hos patienter med både tidlige og avancerede coloncancere.

TIDLIGE MINDRE CANCERE VERSUS

STØRRE LOKALT AVANCEREDE CANCERE

I øjeblikket søger man at imødegå udfordringen med uerkendt mikrometastatisk sygdom ved at tilbyde behandling af avancerede, men resektable, coloncancere med neoadjuvant terapi. Præliminære studier har vist lovende resultater med downstaging af tumorerne [9, 10]. Resultaterne fra et stort, randomiseret, engelsk multicenterstudie, FOxTROT [11], er på trapperne.

I studiet søger man at belyse, om toårsrecidivraten nedsættes, hvis vanlig kirurgisk resektion med postoperativ kemoterapi forudgås af neoadjuvant terapi – dette sammenlignes med vanlig kirurgisk resektion og onkologisk behandling. I Danmark rekrutteres der p.t. patienter til NeoCol-projektet, som har samme endepunkter som FOxTROT [12].

Præcis vurdering af cancerstadie på diagnosetidspunktet har behandlingsmæssig og prognostisk betydning. I coloncancersammenhæng er det påvist, at mere end 5 mm gennembrydning af lamina muscularis propria er en dårlig prognostisk faktor med indflydelse

på både recidivrate og overlevelse [13-15]. Som følge af den kliniske betydning er denne opdeling blevet anerkendt. Således benyttes betegnelserne »de gode« eller »tidlige« coloncancere (T1 + T2 + T3 < 5 mm) og

»de onde« eller »avancerede« coloncancere (T3 > 5 mm + T4) i internationale tidsskrifter til CT-baseret stadieinddeling [14, 15] og dermed også til stratificering af potentielle kandidater til neoadjuvant behandling.

STADIEINDDELING

Stadieinddeling af coloncancer iht. den femte version af tumor, nodal og metastase (TNM)-klassifikation for stadieinddeling af kolorektalcancer er [1, 16]: T0 =

ingen tegn på primær tumor, T1 = nedvækst i submucosa, T2 = nedvækst i muscularis propria, T3 = gennemvækst af muscularis propria og T4 = tumor gen-

nemvokser peritoneum og/eller invaderer tilstødende organer eller strukturer (Figur 1) [1].

Kun i få studier beskrives stadieinddeling med EUS. I en metaanalyse har man opgjort evnen til at T-stadie-inddele coloncancer ved brug af EUS og sammenlignet med final histologi som guldstandard. Den poolede stadieinddelings sensitivitet og specificitet inden for 95% konfidens-intervallet (KI) var: T1: 90% (95% KI: 66-98) og 98% (95% KI: 94-100); T2: 67% (95% KI: 50-80) og 96% (95% KI: 92-98); og T3/T4: 97% (95% KI: 88-99) og 83% (95% KI: 73-90) [17].

Til sammenligning har man i et stort britisk multicenterstudie fundet en sensitivitet på 87% (95% KI: 74-94) og en specificitet på 49% (95% KI: 33-65) ved identifikation af de avancerede coloncancere evalueret med CT og sammenlignet med final patologi [3]. I en metaanalyse baseret på CT-stadievurderinger, fandt man en pooled sensitivitet og specificitet for tumorinvasion i T3- + T4-coloncancere på 86% (95% KI: 78-92) og 78% (95% KI: 71-84) [18]. I ingen af metaanalyserne sondrede man mellem de tidlige og de avancerede coloncancere, hvilket skyldes, at de rapporterede beregninger baseredes på artikler, som var skrevet inden indførelsen af denne inddeling.

I litteraturen findes der kun et enkelt prospektivt studie med 35 patienter, hvor T-stadieinddeling af venstresidige coloncancere er foretaget med EUS og CT sammenlignet med final histologi. Her fandt man, at sensitiviteten og specificiteten af de tidlige cancere (T1 + T2 + T3 < 5 mm) var 90% (95% KI: 74-98) og 75% (95% KI: 19-99) med EUS og 96% (95% KI: 80-99) og 25% (95% KI: < 1-81) med CT [19]. Det er påvist, at EUS kan benyttes i alle segmenter af colon med problemfri fremføring af fremadkiggende ultralydendoskop til caecums bund [20].

MR-skanning, som gradvist er blevet den metode, man bruger til stadieinddeling af rectumcancer, er i få studier blevet forsøgt brugt til stadieinddeling af coloncancer, men med ringere resultater end ved brug af CT [21, 22]. Med MR-skanning af rectum kan man definere rectumvæggens lag, tumors gennemvækst af lamina muscularis propria og relativt nøjagtigt angive

afstanden til den mesorektale fascie, som udgør det

kirurgiske resektionsplan. Tilsvarende fordele er ikke beskrevet ved brug af MR-skanning i colon.

FORDELE OG ULEMPER VED DE FORSKELLIGE

STADIEINDDELINGSMETODER

CT af thorax, abdomen og bækken indgår som standardregime ved billeddiagnostisk vurdering af coloncancer. Canceren bedømmes ud fra tre standardiserede planer, som er orienteret aksialt, sagittalt og koronalt på patienten. Dette kan medføre skæve snit af svulsten og fejlvurderinger af stadiet. EUS’s største fordel i sammenligning med CT er, at tarmvæggens lag nemt kan skelnes fra hinanden (Figur 2), og desuden udsættes patienten ikke for stråling. EUS er en dynamisk undersøgelse. Derfor er det bedst at vurdere billederne, mens undersøgelsen foregår, hvilket stiller store krav til ekspertisen i udførelsen af sådanne skanninger. Vurderingen af billederne skal foretages med transduceren vinkelret på tumoren, hvilket til tider kan være teknisk vanskeligt og give fejl i stadievurderingen, og ligeledes kan stilkede tumorer og tumorer, som er beliggende tæt på fleksurerne, være svære at fastholde længe nok til, at tilstrækkeligt gode billeder kan opnås. Da colon, modsat rectum, er et mobilt organ, kan det være en del af forklaringen på, at EUS kun i lille omfang er blevet benyttet til lokal stadieinddeling i colon.

I brugen af både CT og EUS er der udfordringer, hvis der er inflammatoriske reaktioner omkring tumor, hvilket for begge billedmodaliteter er den hyppigste årsag til »overstaging«. Tumorinfiltration på cellulært niveau vil udelukkende kunne ses mikroskopisk og vil derfor føre til »understaging« med CT og EUS.

AVANCERET ENDOSKOPI OG

LYMFEKNUDEMETASTASER

Avancerede behandlingsteknikker inden for endoskopien såsom endoskopisk mucosaresektion og endoskopisk submucosadissektion benyttes til fjernelse af udvalgte tidlige cancere [1, 23]. Ligeledes er endoskopiske fuldvægsresektioner, endoscopic full thickness resections, hvor canceren fjernes lokalt ved et kombineret endoskopisk og laparoskopisk indgreb, en avanceret

og ny måde at udføre cancerresektion på [24, 25]. Det store dilemma, som er forbundet med lokal tumorfjernelse, er risikoen for oversete lymfeknudemetastaser (N+-sygdom). Retfærdiggørelsen af brugen af ovenstående teknikker udfordres set i lyset af, at 12% af alle pT1-coloncancere, som blev opereret i Danmark i 2015, havde lymfeknudemetastaser på resektionstidspunktet [1]. Det er derfor implicit, at der skal udvikles metoder til optimering af den nodale præoperative diagnostik. N-stadieinddeling ved konventionelle billedmodaliteter er vanskelig og vil formentlig aldrig komme i nærheden af histologisk præcision. Med EUS beskrives tumornære lymfeknuder som potentielt maligne, hvis de er runde, hypoekkoiske og > 5 mm – dog kan reaktive lymfeknuder have samme kendetegn [26]. Ved brug af CT støder man på tilsvarende problemer i sondringen mellem maligne og reaktive lymfeknuder [14]. Identifikationen af den nodale status ved begge billedmodaliteter er ikke optimal [17, 27]. Ved rectumcancer er totrinsmetoder med minimalt invasiv lymfeknudeexcision kombineret med endoskopisk resektion af mesorectum posteriort blevet foreslået [28]. Tilsvarende dukker løsningsforslag op i coloncancersammenhæng. Således er bredden og arealet af cancerens invasion i submucosa en potentiel prædiktor for lymfeknudespredning for pT1-coloncancere [29, 30]. Ved denne tilgang kunne en regelret colonresektion følge umiddelbart efter en lokal cancerexcision, hvis lokalresektatet har afsløret risiko for lymfeknudespredning.

STATUS INTERNATIONALT OG I DANMARK

I udlandet og i Danmark benyttes CT til stadieinddeling af coloncancer. Der er ikke fundet studier, hvor man har foreslået bedre alternativer til optimering af T-stadieinddeling. EUS er ifølge litteraturen kun sjældent blevet benyttet internationalt, og ikke tidligere i Danmark, til stadieinddeling af coloncancer. Som følge af en stigende identifikationsrate af de tidlige cancere i colon og sandsynligheden for, at neoadjuvant behandling i nærmeste fremtid bliver en realitet – også i coloncancerregi – er interessen for præcis vurdering af T-stadiet stigende. Det er nærliggende at foreslå EUS som et fornuftigt supplement til de CT’er, hvor radiologerne er i tvivl om stadiet, og hvor fejl vil være behæftet med behandlingsmæssige konsekvenser. Således vil især de CT-formodede T1- og T3-coloncancerne eller cancere, hvor stadiet ikke kan vurderes på CT-billederne, være kandidater til supplerende EUS. Formodentlig vil denne ekstra undersøgelse lette vurderingen ved valget af terapi i forbindelse med de tidlige cancere mht. lokal resektion versus standardresektion og i vurderingen af, om en patient med en avanceret cancer skønnes at være en egnet kandidat til neoadjuvant behandling.

Korrespondance: Marie Louise Malmstrøm.

E-mail: malmstroem@gmail.com

Antaget: 22. november 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. april 2018

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Dette arbejde er støttet af forskningsrådene på hospitalerne i Herlev og Køge, Agnes og Poul Friis Fond, Astrid Thaysens Legat, Axel

Muusfeldts Fond, Dansk Medicinsk Selskab, Krista og Viggo Petersens Fond, Arvid Nilssons Fond, Harboefonden, Direktør Jacob Madsens og

hustru Olga Madsens Fond, Direktør Svend Espersens Fond og Lykfeldts Legat.