Endoteldysfunktion ved metabolisk syndrom og betydningen af motion

Ændret funktion af det vaskulære endotel opfattes som den tidligste påvirkning af blodkar ved udvikling af aterosklerose (1). Alle elementerne i det metaboliske syndrom er forbundet med endoteldysfunktion, som derfor kan forklare sammenhængen mellem det metaboliske syndrom og hjerte-kar-sygdom. På den anden side nedsætter fysisk aktivitet og god kondition den kardiovaskulære mortalitet (2), og motion bedrer flere af elementerne i det metaboliske syndrom. I det følgende vil de mulige årsagssammenhænge mellem det metaboliske syndrom og endoteldysfunktion blive gennemgået for hvert af elementerne i det metaboliske syndrom: insulinresistens, nedsat glukosetolerance og type 2-diabetes, overvægt, dyslipidæmi, hypertension og mikroalbuminuri. Til slut vil betydningen af motion blive beskrevet.

Forkortelser

BH4: tetrahydrobiopterin

eNOS: endotelial nitrogenoxidsyntase

HDL: high density lipoprotein

NO: nitrogenoxid

PI3-kinase: fosfatidyl inositol-3 kinase

Endotelfunktion

Hvorfor fører så forskellige påvirkninger som rygning og hyperglykæmi til den samme sygdom, aterosklerose? Meget tyder på, at sådanne risikofaktorer til hjerte-kar-sygdom fører til beslægtede ændringer af en række funktioner af det vaskulære endotel med indflydelse på aterosklerotiske mekanismer. Disse funktionelle forandringer opstår meget tidligt i sygdomsudviklingen af aterosklerose, inden morfologiske forandringer kan erkendes og mange år før symptomer på karsygdom. Selv om denne opfattelse støttes af et meget stort antal studier, er der imidlertid endnu ingen direkte beviser for, at endoteldysfunktion er en årsag til hjerte-kar-sygdom hos mennesker - eller at behandlingsmæssige tiltag, som mindsker risikoen for hjerte-kar-sygdom, virker ved at bedre endotelfunktionen.

Endotelet regulerer karudvidelse og neovaskularisering, hvilket har betydning for iskæmisk sygdom. Det er en selektiv barriere for blodets komponenter, herunder for albumin i nyrens glomeruli. Andre endotelfunktioner har betydning for de hvide blodlegemers interaktion med karret, således monocytters adhæsion til endotelet, invasion af karvæggen og omdannelse til skumceller, hvilket er blandt de allerførste hændelser i aterogenese. Endotelet regulerer proliferation af vaskulære glatte muskelceller, hvilket har betydning for remodellering af karvæggen ved hypertension, udvikling af det aterosklerotiske plaque og restenose efter ballonudvidelse. Og det bevarer en ikketrombogen overflade og påvirker trombocytaktivering og fibrinolyse, alt sammen af betydning for trombose. Når det giver mening at tale om endoteldysfunktion som samlebetegnelse, er det fordi disse mekanismer ofte ændres i en pro-aterogen og pro-trombotisk retning ved tilstedeværelsen af risikofaktorer for karsygdom, for eksempel rygning og hyperglykæmi. Én af de mest studerede endotelproducerede faktorer er nitrogenoxid (NO), som har en karudvidende og anti-aterotrombotisk virkning.

Hos mennesker har endotelfunktion hyppigst været målt som endotelafhængig karudvidelse, som afhænger af en balance mellem endotelproducerede karudvidende faktorer (heriblandt NO) og karsammentrækkende faktorer (heriblandt endotelin-1).

Selv om man mener, at der findes en årsagssammenhæng mellem endoteldysfunktion og elementerne i det metaboliske syndrom er det i flere tilfælde usikkert, hvad der er årsag, og hvad der er virkning. Den kliniske anvendelse af viden om endotelfunktion er begrænset af, at der er stor interindividuel og dag til dag-variabilitet ved bestemmelse af endotelafhængig karudvidelse og andre mål for endotelfunktion hos mennesker, og at der ikke findes udbredte standardmetoder for disse undersøgelser. Derfor er påvisning af endoteldysfunktion foreløbig begrænset til grupper af personer, men kan ikke diagnosticeres hos enkeltindivider.

Insulinresistens og endoteldysfunktion

Glukoseoptagelse i endotelceller er ikke afhængig af insulin. Til gengæld stimulerer insulin produktionen af NO i endotelet. Denne virkning af insulin kan måles hos mennesker som en øgning af blodgennemstrømning under insulininfusion. Insulinstimuleret NO-produktion medieres af den samme signalvej i endotelceller som den signalvej, der er ansvarlig for insulins virkning på glukoseoptagelse og andre stofskifteprocesser i andet væv. Signalvejen omfatter de to enzymer fosfatidylinositol-3 (PI3)-kinase og Akt. Signalvejen distalt for Akt er ikke endeligt beskrevet for insulinstimuleret glukoseoptagelse i ikkevaskulært væv, men i endotelceller ved man, at Akt direkte aktiverer det NO-producerende enzym endotelial NO-syntase (eNOS) ved at fosforylere det.

Insulins virkning i endotelceller er meget hurtig, idet øgning af NO-produktion i cellekultur sker inden for et minut. Efter få timers insulinstimulering leder aktivering af denne signalvej til en øgning af den genetiske ekspression af eNOS. Omvendt er insulinresistens associeret med graden af endoteldysfunktion, og ved insulinresistens ses nedsat insulinstimuleret endotelafhængig karudvidelse og nedsat aktivitet af insulins signalvej i karvæggen (3). Der findes altså en insulinresistens i karvæggen parallelt med insulinresistens i ikkevaskulært væv.

Insulinresistens kan måske også have indflydelse på NO-medieret endotelfunktion, fordi insulin inducerer det hastighedsbegrænsende enzym i syntesen af en kofaktor til eNOS, tetrahydrobiopterin (BH4). Dette sker også via PI3-kinase-signalvejen. I en dyremodel for insulinresistens er den vaskulære koncentration af BH4 nedsat, og hos patienter med type 2-diabetes øges endotelafhængig karudvidelse ved infusion af BH4.

Endoteldysfunktion og insulinresistens

Nedsat virkning af insulin med hensyn til at stimulere karudvidelse kan måske være årsag til nedsat tilførsel af glukose og andre substrater til væv med høj glukoseomsætning, for eksempel skeletmuskulatur. Således kan insulinresistens af endotelafhængig karudvidelse være årsag til nedsat insulinstimuleret glukoseoptagelse, altså en omvendt årsagssammenhæng end beskrevet i afsnittet ovenfor. Om dette har kvantitativ betydning ved insulinresistens er et kontroversielt spørgsmål.

Nedsat glukosetolerance og type 2-diabetes

Nedsat glukosetolerance og type 2-diabetes kan opfattes som inkompenseret insulinresistens, hvor øget insulinproduktion ikke længere kan kompensere for tab af insulins hæmning af glukoneogenese i leveren, stimulation af glukoseoptagelse i musklerne samt hæmning af lipolyse i fedtvæv. Derved opstår hyperglykæmi og øgede plasmakoncentrationer af frie fede syrer. Høje glukosekoncentrationer har en negativ virkning på endotelfunktion, blandt andet ved at hæmme dannelsen af NO og øge dannelsen af karsammentrækkende faktorer som endotelin-1. Desuden kan glukose og frie fede syrer øge dannelsen af superoxid, som nedbryder NO. Øget dannelse af frie iltradikaler som superoxid, såkaldt oxidativt stress, er desuden en vigtig stimulus for opregulering af adhæsionsmolekyler i en dotelet og et vækstsignal i karvæggens glatte muskelceller, hvilket har betydning for leukocytinvasion i det subendoteliale væv samt remodellering af karvæggen.

• Dysfunktion af det vaskulære endotel er den tidligste påvirkning af blodkar ved udvikling af aterosklerose og opstår før morfologiske forandringer.

• Endoteldysfunktion er associeret med alle elementer i det metaboliske syndrom.

• Der er beskrevet mekanismer for, hvordan insulinresistens, nedsat glukosetolerance og type 2-diabetes, insulinresistens, overvægt og dyslipidæmi hver for sig kan forårsage endoteldysfunktion.

• Hypertension og mikroalbuminuri kan være følger af endoteldysfunktion.

• Motion er vist at bedre endoteldysfunktion hos personer med det metaboliske syndrom, men generelt er der kun få studier af sammenhængen mellem motion og endoteldysfunktion på mennesker.

Overvægt

Fedtvæv, især intraabdominalt fedtvæv, er metabolisk mere aktivt hos overvægtige personer end hos slanke, og øget fedtomsætning medvirker til øgede plasmakoncentrationer af triglycerid. Sammen med en nedsat virkning af insulin på lipolyse afstedkommer hypertriglyceridæmi øgede plasmakoncentrationer af frie fede syrer, som yderligere hæmmer insulinsignalering. Dette afstedkommer både nedsat insulinstimuleret glukoseoptagelse og nedsat insulinstimuleret endotelfunktion (4).

Fedtvæv producerer en lang række signalstoffer, heriblandt det proinflammatoriske cytokin TNF-α. TNF-α fremmer aterogen vaskulær inflammation som beskrevet ovenfor og hæmmer eNOS-aktivitet. Desuden hæmmer TNF-α-insulinsignalering, både i ikkevaskulært væv og i endotel, og er dermed en mulig forklaring på samtidig forekomst af insulinresistens i disse væv.

Dyslipidæmi

I flere studier har man vist, at ved forhøjede plasmakoncentrationer af triglycerid, både fastende og efter et fedtrigt måltid, ses nedsat endotelafhængig karudvidelse. Dette kan tilskrives frie fede syrer, frigjort efter hydrolyse af triglycerid, og udløses formentlig af oxidativt stress (5). Desuden kan både triglycerid og HDL-kolesterol have betydning for transport af peroxiderede lipider, som kan bidrage til oxidativt stress.

Herudover er HDL-kolesterol et potent receptormedieret stimulus for eNOS-aktivitet (6), hvorved NO-produktion hos personer med lavt HDL-kolesterol kan være nedsat.

Hypertension og mikroalbuminuri

Genetisk modificerede mus, som mangler genet for eNOS, er hypertensive, og farmakologisk hæmning af NO-syntase hos raske mennesker øger det systemiske blodtryk. I mange studier har man vist, at patienter med ukompliceret hypertension har nedsat endotelafhængig karudvidelse, hvilket formentlig skyldes nedsat produktion af NO og øget produktion af endotelin-1. Det er derfor en udbredt opfattelse, at hypertension kan være resultatet af endoteldysfunktion.

Mikroalbuminuri kan ligesom hypertension være en følgevirkning af endoteldysfunktion (7), idet dysfungerende endotel i glomerulus lader albumin passere til tubuli.

Motion

Motion tre gange om ugen i form af 50 minutters træning, herunder 30 minutters submaksimal træning på cykelergometer, øger endotelafhængig karudvidelse i armen hos asymptomatiske personer med det metabolske syndrom efter tre måneder (8). Måske er mindre intens træning tilstrækkelig, for 30 minutters hurtig gang 5-7 gange om ugen øger endotelafhængig karudvidelse i armen hos både normotensive og hypertensive personer, hvis de i øvrigt er slanke og har normale plasmakoncentrationer af glukose og lipider (9). De refererede publikationer samt andre studier af motion og endotelfunktion beskriver fortrinsvis mænd, men både yngre og ældre aldersgrupper.

Motion kan mindske insulinresistens, bedre metabolisk kontrol ved nedsat glukosetolerance og type 2-diabetes, afstedkomme vægttab samt sænke plasmakoncentrationer af triglycerid og øge plasma-HDL-kolesterol. Derfor kan motion forventes at have en gunstig indflydelse på den påvirkning af endotelfunktionen, som udøves af hvert af disse elementer af det metaboliske syndrom. Men virkningen af motion på endotelfunktionen kan også være mere direkte. Den medieres muligvis af intermitterende øget blodgennemstrømning, som påvirker karvæggen med en tangentiel kraft, shear stress, hvilket øger eNOS-aktivitet - hovedsageligt gennem PI3-kinase-signalvejen, ligesom insulinstimulering - og eNOS-gen-ekspression.

I forbindelse med akut fysisk aktivitet øges oxidativt stress, som nedbryder NO. Endotelfunktion, der er medieret af NO, bliver dermed afhængig af aktiviteten af antioxidante enzymer, som til gengæld opreguleres af fysisk træning og øget NO-produktion (10).

Konklusion

Endoteldysfunktion kan være resultatet af visse elementer i det metaboliske syndrom og årsag til andre (Fig. 1). Dermed kan endoteldysfunktion være årsagen til sammenhængen mellem det metaboliske syndrom og hjerte-kar-sygdom. De elementer af syndromet, der opfattes som årsager til endoteldysfunktion, kan alle modificeres i gunstig retning af motion, og et enkelt studie af personer med syndromet har vist, at motion forbedrer endotelfunktionen. Samtidig er der beskrevet mekanismer, som kan forklare direkte virkninger af motion på endotelfunktion, uafhængigt af en virkning på elementerne i det metaboliske syndrom. Således kan en mulig gavnlig effekt af motion på kardiovaskulær risiko hos personer med det metaboliske syndrom forventes at involvere forbedret endotelfunktion.

Reprints: Christian Rask Madsen, Joslin Diabetes Center, Section for Vascular Cell Biology, One Joslin Place, room 440, Boston, MA 02215, USA.

E-mail: christian.rask-madsen@joslin.harvard.edu

Antaget den 6. marts 2002.

Amtssygehuset i Gentofte, kardiologisk afdeling P.

1. Biegelsen ES, Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis. Coron Artery Dis 1999; 10: 241-56.
2. Blair SN, Kohl HW, Barlow CE, Paffenbarger RS, Gibbons LW, Macera CA. Changes in physical fitness and all-cause mortality. A prospective study of healthy and unhealthy men. JAMA 1995; 273: 1093-8.
3. Jiang ZY, Lin YW, Clemont A, Feener EP, Hein KD, Igarashi M et al. Characterization of selective resistance to insulin signaling in the vasculature of obese Zucker (fa/fa) rats. J Clin Invest 1999; 104: 447-57.
4. Steinberg HO, Paradisi G, Hook G, Crowder K, Cronin J, Baron AD. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production. Diabetes 2000; 49: 1231-8.
5. Plotnick GD, Corretti MC, Vogel RA. Effect of antioxidant vitamins on the transient impairment of endothelium-dependent brachial artery vasoactivity following a single high-fat meal. JAMA 1997; 278: 1682-6.
6. Yuhanna IS, Zhu Y, Cox BE, Hahner LD, Osborne-Lawrence S, Lu P et al. High-density lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial nitric oxide synthase. Nat Med 2001; 7: 853-7.
7. Stehouwer CD, Nauta JJ, Zeldenrust GC, Hackeng WH, Donker AJ, den Ottolander GJ. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1992; 340: 319-23.
8. Lavrencic A, Salobir BG, Keber I. Physical training improves flow-mediated dilation in patients with the polymetabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 551-5.
9. Higashi Y, Sasaki S, Kurisu S, Yoshimizu A, Sasaki N, Matsuura H et al. Regular aerobic exercise augments endothelium-dependent vascular relaxation in normotensive as well as hypertensive subjects: role of endothelium-derived nitric oxide. Circulation 1999; 100: 1194-202.
10. Fukai T, Siegfried MR, Ushio-Fukai M, Cheng Y, Kojda G, Harrison DG. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training. J Clin Invest 2000; 105: 1631-9.