Endothelinreceptorblokering med bosentan - et nyt behandlingsprincip ved pulmonal arteriel hypertension

Endothelinreceptorblokering repræsenterer et nyt virkningsprincip i behandlingen af pulmonal arteriel hypertension. Bosentan er en oralt aktiv kompetitiv blokker af endothelinreceptorer, som i kliniske undersøgelser er vist at forbedre funktionskapaciteten for patienter med pulmonal arteriel hypertension. I artiklen gennemgås virkningsprincippet, resultaterne af klinisk kontrollerede undersøgelser, indikationer og praktiske retningslinjer for bosentanbehandling ved pulmonal arteriel hypertension.

Pulmonal hypertension er defineret ved et middelpulmonalarterietryk på > 25 mmHg i hvile eller > 30 mmHg under fysisk aktivitet. Ved pulmonal arteriel hypertension (PAH) er sygdommen lokaliseret i lungearterierne og karakteriseret af luminal obstruktion pga. celleproliferation i karvæggen, in situ-trombose og varierende grader af vasokonstriktion. Primær pulmonal hypertension (PPH) angiver tilfælde af PAH uden påviselig udløsende årsag. PPH optræder især hos yngre personer, og incidensen er 1-2/mio./år. Omkring 6% af tilfældene af PPH er familiære og skyldes formentlig en defekt i bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR-II)-genet, som spiller en rolle for regulering af celleproliferationen i lungearterierne. PAH kan også være forbundet med bindevævssygdomme (især sklerodermi), kongenitte systemiske til pulmonal shunter, portal hypertension, hiv-infektion, indtag af appetithæmmende midler (aminorex, fenfluramin) eller optræde som persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte. Symptomerne ved PAH er nedsat fysisk funktionsevne, dyspnø, ødemer, brystsmerter og anstrengelsesrelaterede synkoper. Sygdommens naturhistorie er præget af progredierende obstruktive forandringer i lungearterierne, hvilket fører til svigt af højre ventrikel og højresidig hjerteinsufficiens. Ubehandlet er der en gennemsnitlig overlevelse på 2,5-3,5 år efter diagnosetidspunktet. Med optimal behandling er der en gennemsnitlig femårsoverlevelse på omkring 50%.

Højresidig hjertekateterisation med pulmonal vasodilatationstest over for inhaleret nitrogenoxid (NO) er vigtig for fastlæggelse af prognose og behandlingsstrategi ved PAH. Prognosen er tæt korreleret til pulmonalarterietrykket og graden af højre ventrikel-påvirkning. Patienter, som responderer med et fald i middelpulmonalarterietryk og lungekarmodstand på > 20%, har en betydende komponent af aktiv pulmonal vasokonstriktion i sygdommen og kan ofte behandles med calciumantagonister i høje doser administreret oralt. Det er en billig og klinisk effektiv behandling, som sikrer en god langtidsprognose. Gruppen af PAH-patienter, som responderer på NO, udgør omkring 25%. De patienter, som ikke responderer på NO (ca. 75%), og som er i WHO-funktionsklasse III-IV (svarer til NYHA-klassifikationen ved hjerteinsufficiens), kan tilbydes behandling med iloprostinhalationer (stabilt prostacyclin-derivat med længere virkningsvarighed end prostacyclin) eller kontinuerlig intravenøs infusion af prostacyclin eller iloprost med bærbar infusionspumpe. Det er en dyr og forholdsvis kompliceret behandling. Hæmning af celleproliferation (intima, media og adventitia) og in situ-trombose i lungearterierne samt inotrop stimulation af højre ventrikel udgør de formodede virkningsmekanismer for den dokumenterede gunstige virkning af prostaglandinterapi. Antikoagulationsbehandling med warfarin har dokumenteret prognoseforbedrende effekt og er indiceret ved PPH. Behandling med diuretika, digoxin og ilt kan indgå som ikkespecifik behandling ved PAH. Atrieseptostomi og lungetransplantation er behandlingsmuligheder hos patienter i WHO-funktionsklasse III-IV trods optimal medicinsk behandling.

Bosentan, som virker ved at blokere endothelinreceptorer, repræsenterer et nyt behandlingsprincip ved PAH. Præparatet administreres oralt og er for nylig blevet godkendt i USA, Canada, Schweiz og EU til behandling af patienter med PPH eller PAH, der er forbundet med sklerodermi, som er i WHO-funktionsklasse III.

Virkningsmekanisme

Endothelin-1 (ET-1) er et potent og kraftigt virkende vasokonstriktorpeptid, som produceres i bl.a. endotelceller. ET-1 stimulerer også proliferation af glatte karmuskelceller, endotelceller, fibroblaster og inflammationsceller. Effekterne medieres ved stimulation af ETA - og ETB -receptorer. Stimulation af ETA - og ETB -receptorer i vaskulær glat muskulatur fremkalder vasokonstriktion, hvorimod ETB -receptorer også findes i endotelet og medierer frigørelse af vasodilatorsubstanserne NO og prostacyclin. Endothelin formodes at spille en vigtig patofysiologisk rolle ved PAH via pulmonal vasokonstriktion og stimulation af celleproliferation i lungearterierne. Patienter med PAH har forhøjede niveauer af ET i blodet og lungerne, som korrelerer med sygdommens sværhedsgrad [1]. Bosentan er en non-peptid oralt aktiv kompetitiv blokker af ETA - og ETB -receptorer med størst virkning over for ETA . Mekanismen bag bosentans teraputiske effekt ved PAH formodes at være hæmning af ET-medieret pulmonal vasokonstriktion og celleproliferation/remodellering i lungearterierne.

Kontrollerede kliniske undersøgelser

I en fase II-, dobbeltblind og randomiseret undersøgelse blev 32 patienter med PPH eller PAH, der var forbundet med sklerodermi (WHO funktionsklasse III), behandlet med bosentan (n = 21) eller placebo (n = 11) i 12 uger [2]. Det primære endepunkt var ændringer i funktionskapacitet. Bosentan (125 mg × 2 dagl.) medførte en forbedring af 6-min-gangtesten med 70 m, hvorimod der ikke indtrådte ændringer hos placebogruppen. Hæmodynamiske parametre målt ved højresidig hjertekateterisation (cardiac index, pulmonalarterietryk, lungekarmodstand og tryk i højre atrium) blev alle signifikant forbedret i bosentangruppen, men forværret efter placebobehandling.

I en fase III-, dobbeltblind, multicenterundersøgelse (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy (BREATH-1)) blev det bekræftet, at bosentan forbedrer funktionskapaciteten hos patienter med PAH. I alt 213 patienter med PPH (n = 150) eller PAH forbundet med bindevævssygdom (sklerodermi n = 47 eller systemisk lupus erythematosus n = 16), som var i WHO-funktionsklasse III (n = 195) eller IV (n = 18) blev randomiseret til behandling med enten bosentan 125 mg × 2 dagl., 250 mg × 2 dagl. eller placebo og fulgt i minimum 12 uger [3]. Undersøgelsens primære endepunkt var ændringer i fysisk funktionskapacitet. Efter 16 ugers behandling indtrådte en forbedring i 6-min-gangtesten i den samlede bosentangruppe på 36 m, hvorimod placebogruppen havde en forværring på 8 m. Der var en tendens til bedre effekt af bosentan 250 mg × 2 dagl. end af 125 mg × 2 dagl., men forskellen var ikke statistisk signifikant. Hos patienter med PPH var der en forbedring i 6-min-gangdistancen på 46 m efter bosentanbehandling og en nonsignifikan t forværring på 5 m efter placebobehandling. I gruppen af patienter med PAH og bindevævssygdom havde bosentan ingen signifikant effekt på gangdistancen (forøgelse på 3 m), men derimod var der en signifikant forværring på 40 m i placebogruppen. I hele undersøgelsesforløbet (op til 28 uger) medførte bosentanbehandling en signifikant forsinkelse af tiden til klinisk forværring defineret som et kombineret endepunkt af død, lungetransplantation, hospitalisering eller afbrydelse af studiet pga. forværret PAH, behov for intravenøs prostacyclin eller atrieseptostomi. Dette taler for, at endothelinreceptorblokering i nogen grad hæmmer sygdomsprogressionen ved PAH. Forbedringen i 6-min-gangtest er i samme størrelsesorden som tidligere meddelt ved behandling med intravenøs prostacyclin [4] og iloprostinhalationsterapi [5]. BREATH-1-undersøgelsen giver ingen direkte oplysninger om den prognostiske effekt af bosentan ved PAH, men i et tidligere arbejde er funktionsevnen ved 6-min-gangtest fundet at være en uafhængig prædiktor for mortalitet ved PPH [6].

Plasmakoncentration af endothelin er også forhøjet hos patienter med hjerteinsufficiens og venstre ventrikel-dysfunktion og korrelerer til prognosen. I REACH-1-undersøgelsen blev bosentan (500 mg × 2) undersøgt over for placebo hos 370 patienter med kronisk hjerteinsufficiens (CHF), men undersøgelsen blev stoppet præmaturt pga. leverpåvirkning i bosentangruppen. I en efterfølgende større dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse (ENABLE) af i alt 1.613 patienter med CHF var bosentan i en lavere dosis (125 mg × 2 dagl.) uden gavnlig virkning på klinisk status, hospitalisering eller mortalitet [7].

Bivirkninger og toksicitet

REACH-1 undersøgelsen (370 patienter med CHF behandlet med bosentan 500 mg × 2 dagl.) blev stoppet før tid pga. abnorm forhøjelse af levertransaminaserne hos 16,5% af patienterne. Også i BREATH-1-undersøgelsen var der en uacceptabel forekomst af leverpåvirkning hos 14% i gruppen, der blev behandlet med bosentan 250 mg × 2 dagl., hvorimod leverenzymforhøjelse kun optrådte hos 4% i gruppen, der blev behandlet med bosentan 125 mg × 2 dagl. Leverpåvirkningen, der er forbundet med bosentan, er dosisafhængig og skyldes måske en kompetitiv hæmning af udskillelsen af galdesalte fra hepatocytterne. Pga. levertoksicitetsproblematikken er der i USA og EU meddelt markedsføringstilladelse af bosentan under såkaldt særlige omstændigheder, som indebærer krav om systematisk indsamling af leverfunktionsdata hos patienter, der sættes i behandling med bosentan.

I ENABLE-undersøgelsen medførte bosentan en tidlig forværring i CHF i form af vægtstigning, væskeretention, ødemer og fald i hæmoglobin. Der er også rapporteret fald i hæmoglobin og perifere ødemer i de to klinisk kontrollerede undersøgelser af bosentan ved PAH. Andre bivirkninger, som optræder lidt hyppigere ved bosentan- end ved placebobehandling, omfatter pharyngitis, flushing, hypotension, palpitationer, dyspepsi, træthed og kløe.

I dyreforsøg har bosentan vist dosisafhængige teratogene effekter i form af agenesi af den bløde gane, kraniofaciale malformationer og misdannelser af arterier.

Farmakokinetik og interaktioner

Biotilgængeligheden af bosentan er omkring 50%, og absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Maksimale plasmakoncentrationer ses 3-5 timer efter indtagelsen, og plasmahalveringstiden er 5-6 timer. Bosentan (> 98%) er bundet til plasmaproteiner, og metaboliseres i leveren via cytokrom P450-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. Tilstedeværelse af nyreinsufficiens kræver ikke dosisjustering. Bosentan er kontraindiceret ved leversygdom.

Bosentan inducerer enzymerne CYP2C9 og CYP3A4, og der er potentiel risiko for nedsat koncentration af farmaka, som metaboliseres via disse enzymer. Samtidig ciclosporinadministration medfører kraftig forhøjelse af plasmakoncentrationen af bosentan, hvorimod koadministration af simvastatin indebærer reduktion i plasmakoncentrationen af simvastatin og stoffets aktive metabolit. Glibenclamid reducerer plasmakoncentrationen af bosentan, men forøger den levertoksiske effekt af bosentan formentlig via hæmning af transportpumpen for galdesalte. Der er ikke fundet klinisk betydende interaktion med digoxin og warfarin, som ofte gives til patienter med PAH. Der er risiko for svigt af hormonale antikonceptiva (metabolisering via P450-systemet) ved samtidig behandling med bosentan.

Indikationer, kontraindikationer og praktiske retningslinjer

Bosentan er i EU godkendt til behandling af patienter med PPH og PAH, der er forbundet med sklerodermi, som er i WHO-funktionsklasse III. Behandling af patienter med sklerodermi, som har en væsentlig komponent af interstitiel lungefibrose, er ikke omfattet af godkendelsen. Indehaveren af markedsføringstilladelsen (Sweedish Orphan i Danmark) er forpligtet til at overvåge lægemidlets sikkerhed, hvilket bl.a. indebærer månedlige kontroller af leverfunktionsparametrene hos de enkelte patienter.

Leversygdom eller leverfunktionspåvirkning med mere end tre gange forhøjelse af aminotransferaserne, samtidig behandling med ciclosporin eller glibenclamid, graviditet eller amning udgør kontraindikationer for bosentanterapi. Fertile kvinder i bosentanbehandling bør anvende andre antikonceptionsmetoder end hormonale.

Behandlingen af patienter med PAH er kompleks og bør varetages af afdelinger med specialfunktion for behandling af pulmonal hypertension (Kardiologisk Afdeling, Skejby Sygehus og Rigshospitalet). Invasiv udredning og kontrol er en væsentlig komponent i behandlingen af disse patienter. En række forskellige faktorer, herunder resultatet af hjertekateterisation med pulmonal vasodilatationstest, er afgørende for valget af behandling af den enkelte patient. Bosentan er blot en af flere dokumenterede behandlingsmuligheder ved PAH, ligesom flere nye behandlingsprincipper er under afprøvning. Startdosis af bosentan er 62,5 mg × 2 dagl., som øges til en vedligeholdelsesdosis på 125 mg × 2 dagl. efter fire uger. Behandlingsprisen er omkring 365.000 kr. pr. patient pr. år.

Perspektiver

Blokering af ETA - og ETB -receptorer med bosentan repræsenterer et nyt behandlingsprincip ved PAH. Langtidsresultaterne af endothelinblokering ved denne sygdom er endnu ikke kendte. Det er muligt, at selektiv ETA -blokering indebærer fordele frem for blokering af begge receptortyper. I en mindre, klinisk undersøgelse af patienter med PAH fandt man positiv virkning af sitaxentan, som er en endnu ikke markedsført selektiv ETA -blokker [8]. Bosentan kan gives oralt i modsætning til behandling med prostacycliner, som skal gives intravenøst eller ved inhalation, men det er foreløbig uklart, om bosentanterapi er lige så effektivt som prostaglandinterapi. Det er uafklaret, om den kliniske virkning af bosentan og prostacycliner er additiv. I BREATH-2-undersøgelsen undersøges kombinationen af bosentan og intravenøs prostacyclin. Det er nærliggende at tro, at kombinationsbehandling med farmaka, der har forskellige virkningsmekanismer og angrebspunkter ved PAH, vil vise sig at være vejen frem til en mere effektiv behandling af en invaliderende og alvorlig sygdom, som især rammer yngre mennesker.

Summary

Blockade of endothelin receptors with bosentan - a new principle of treatment in pulmonary arterial hypertension.

Ugeskr Læger 2003;165: 2891-4.

Blockade of endothelin receptors is a new drug principle f or the treatment of pulmonary arterial hypertension. Bosentan is a competitive blocker of endothelin receptors administered by the oral route. In clinical trials it has been shown to increase the functional capacity of patients with pulmonary arterial hypertension. This article describes the background, results of clinical trials, and practical guidelines for the use of bosentan in pulmonary arterial hypertension.

Jens Erik Nielsen-Kudsk, Kardiologisk Afdeling B, Skejby Sygehus, Aarhus Universitetshospital, DK-8200 Århus N. E-mail: jenk@dadlnet.dk

Antaget den 22. maj 2003.

Aarhus Universitetshospital, Skejby Sygehus, Kardiologisk Afdeling B.