Enhanced external counterpulsation

Enhanced external counterpulsation (EECP) er et noninvasivt behandlingstilbud til patienter, der har angina pectoris og koronarsygdom, som ikke kan revaskulariseres. Manchetter på ben og hofter opblæses i hver diastole til ca. 300 mmHg og deflateres momentant i starten af systolen. Behandlingen gives en time dagligt, 35 gange over syv uger. EECP har en langvarig effekt på angina pectoris, og i studier med objektive blindede effektmål, heraf en randomiseret undersøgelse, er det ved flere forskellige metoder påvist, at udbredelsen af iskæmiske områder i venstre ventrikel reduceres.

Formålet med dette arbejde var at beskrive enhanced external counterpulsation (EECP) og at gennemgå den foreliggende evidens for effekt hos patienter, der har angina pectoris og ikke kan tilbydes revaskulariserende behandling.

Metode

Der er søgt på EECP og counterpulsation i databaserne MEDLINE (90 referencer) og Embase (82 referencer). Herfra og fra disse arbejders litteraturlister er der medtaget publikationer med objektive mål for myokardieiskæmi og andre arbejder efter forfatterens skøn. Der foreligger intet Cochrane-review.

Introduktion

EECP er et noninvasivt behandlingstilbud til patienter, der har angina pectoris på grund af koronararteriosklerose og ikke er egnede til revaskularisering. Behandlingen udføres ved hjælp af tre sæt manchetter, der monteres på patientens ben; det ene sæt på underbenet, det andet lige over knæet og det sidste helt proksimalt på femur medinddragende glutealregionen. Styret af elektrokardiogrammet opblæses manchetterne sekventielt distalt fra i starten af diastolen og deflateres momentant, når systolen starter. Det maksimale manchettryk opbygges gradvist til ca. 300 mmHg. Effekten på kredsløbet vurderes ved hjælp af fingerpletysmografi, hvor blodtrykket monitoreres løbende. Man stiler mod, at blodtrykket i diastolen overstiger blodtrykket i systolen, således at forholdet mellem diastole og systole (D/S-ratio) når op på 1,5-2,0. Behandlingen gives oftest en time ad gangen fem dage om ugen i syv uger.

Historisk udvikling

Begrebet counterpulsation blev introduceret i 1953 af brødrene Kantrowitz, som præsenterede den hypotese, at en øgning af blodtrykket i aorta i diastolen bedrer gennemstrømningen i koronarkarrene og dermed gavner patienter med kranspulsåresygdom [1]. Efter eksperimenter på dyr og mennesker, hvor man via katetre i a. femoralis aspirerede blod i systolen og reinjicerede blodet i diastolen [2-5], videreudvikledes metoden i både invasiv og noninvasiv retning. Den invasive udvikling førte til den nu velkendte intraaortale ballonpumpe (IABP). Udviklingen i noninvasiv retning - extern counterpulsation - førte i slutningen af 1960'erne til markedsføring af et apparat, som ved hjælp af et vandfyldt kammer på hvert ben gav et retrogradt diastolisk flow (Figur 1 ). I et randomiseret studie med 258 patienter med kardiogent shock efter akut myokardieinfarkt (AMI) påviste man, at behandling med dette apparat signifikant reducerede mortalitet, hyppighed af ventrikelflimmer, postinfarktangina og forværring af hjertesvigt [6].

Extern counterpulsation blev videreudviklet i Kina, hvor Zheng et al eksperimenterede med extern counterpulsation ved brug af luftfyldte manchetter på benene. De påviste, at sekventiel kompression distalt fra giver en højere D/S-ratio end en simultan kompression, og at kompression af et stort kargebetet er vigtig [7]. Metoden blev således forbedret og herefter benævnt enhanced external counterpulsation (Figur 2 ).

Hæmodynamisk effekt

Michaels et al undersøgte den akutte hæmodynamiske effekt af EECP hos ti patienter med normal uddrivningsfraktion af venstre ventrikel (LVEF). Efter påbegyndelse af EECP faldt det systoliske peak- tryk centralt i aorta 11%, og det diastoliske tryk steg 92%. Distalt i en ikkestenoseret koronararterie målte man med PressureWire et fald i det systoliske tryk på 15% og en tilvækst i det diastoliske tryk på 93%. Med FloWire måltes en 2,5 gange større gennemstrømningshastighed i koronarkarret under EECP end uden [8].

Katz et al målte gennemstrømningen i venstre a. mammaria interna med ultralyd før og efter påbegyndelse af både EECP og IABP. Dopplerkurvens hastighedstidsintegrale (TVI) steg signifikant med begge former for counterpulsation. Med EECP steg TVI fra 6 cm til 19 cm og med IABP fra 6 cm til 15 cm [9].

Taguchi et al undersøgte i 2000 39 patienter, der havde gennemgået perkutan koronarintervention efter AMI. Tolv patienter blev behandlet med IABP og 27 med EECP i en time. Middeltrykket i højre atrium steg signifikant i EECP-gruppen efter 15 min og 30 min, hvorefter det aftog til udgangsværdierne efter 45 min og 60 min. I IABP-gruppen forblev trykket i højre atrium uændret. Indkilingstrykket i lungekredsløbet, der tages som udtryk for middeltrykket i venstre atrium, steg ligeledes signifikant efter 15 min og 30 min i EECP-gruppen for at falde til udgangsværdien efter 45 min og 60 min. Der fandtes ingen stigning i IABP-gruppen. Cardiac index steg signifikant efter 45 min og 60 min i EECP-gruppen, men der sås ikke signifikante ændringer i IABP-gruppen. Den systoliske systemiske modstand faldt signifikant i begge grupper [10].

I 2004 publicerede Taguchi et al et nyt studie, hvori der også blev målt atrialt natriuretisk peptid (ANP). Fireogtyve patienter med AMI blev behandlet i en time med EECP 48-72 timer efter primær PCI. Man genfandt trykstigningen i højre atrium og i indkilingstrykket i lungekredsløbet 15 min og 30 min efter påbegyndelse af EECP samt stigningen i cardiac index ved behandlingens afslutning. Det viste sig, at ANP i forhold til udgangsværdien steg efter 15 min og 60 min. Stigningen i ANP blev taget som udtryk for øget cardiac preload [11].

EECP har således en effekt, der er s ammenlignelig med effekten af IABP, hvad angår påvirkning af det centrale arte-rielle system. Herudover tyder undersøgelserne på, at EECP også medfører forbedret cardiac output via øget fyldning af venstre ventrikel (LV).

Symptomatisk effekt

I MUST-EECP-studiet inkluderede man 139 patienter med angina pectoris i CCS klasse I-III, dokumenteret stabil koronarsygdom og ST-segment-depression ved arbejdstest. Man randomiserede til aktiv EECP med et manchettryk på 300 mmHg eller inaktiv behandling med et manchettryk på 75 mmHg. Behandleren kendte manchettrykket, og studiet var således kun enkeltblindet. EECP blev givet en time ad gangen 1-2 gange dagligt 35 gange i alt. Antal tilfælde af angina pectoris og forbrug af tablet nitroglycerin de sidste 24 timer inden hver behandling blev registreret. Ved intention to treat- analyse fandt man et signifikant fald i angina pectoris-hyppigheden i den aktive gruppe på 20% (p < 0,05), men forskellen mellem grupperne var ikke statistisk signifikant (p < 0,09). Hos patienter, som havde gennemført mindst 34 sessioner, var reduktionen i angina pectoris-hyppigheden 50% i den aktive gruppe (p < 0,02), og dette var signifikant større end ændringen i den inaktivt behandlede gruppe (p < 0,05). Forbruget af nitroglycerin var signifikant mindre i den aktivt behandlede gruppe end i den inaktive gruppe, når man så på de patienter, der havde gennemført mindst 34 timers behandling (p < 0,02) [12].

I flere mindre, observationelle studier er den angivne symptomintensitet efter EECP sammenlignet med før behandlingen reduceret mindst 1 CCS-klasse hos 85-100% af patienterne [13-15].

I 1998 begyndte det Internationale EECP Patient Register (IEPR) (www.edc.gsph.pitt.edu/iepr) at registrere patientdata, og i 2003 publiceredes resultaterne fra 5.000 patientforløb. Anginaintensiteten blev forbedret 1 CCS-klasse hos 73% af patienterne og mindst to klasser hos 38%. Antal anginatilfælde pr. uge aftog fra 10,1 til 2,5, og forbrug af nitroglycerin ved behov aftog fra 9,5 til 2,7 gange pr. uge [16]. To år efter behandlingens afslutning havde 75% af patienterne en bedring i CCS-klasse på ≥ 1 sammenlignet med før EECP [17]. Data fra IEPR viste, at den bedste effekt på angina pectoris sås hos de patienter, der under behandlingen opnåede en stigning i D/S-ratio [18]. I en multivariat model har man fundet, at følgende faktorer var signifikant associeret med god effekt af EECP på angina pectoris: initial svær angina, mandligt køn, aldrig rygning, ikke bypassoperation, ikke hjertesvigt og ikke diabetes. På trods af dette opnåede patienter med diabetes og hjertesvigt et fald på ≥ 1 CCS-klasse i 70% af tilfældene [16].

I en anden publikation fra IEPR, hvori man fokuserede på patienter med diabetes (n = 572), fandt man, at 69% var forbedret ≥ 1 CCS-klasse efter behandlingen, og at dette var fastholdt et år senere [19].

I MUST-EECP-studiet blev livskvalitet vurderet ved hjælp af den kardiale version af Quality of Life Index og SF36-spørgeskemaer. Spørgeskemaerne blev udfyldt inden behandlingsstart, ved behandlingens afslutning og 12 måneder senere. Man præspecificerede fire parametre som primære, nemlig fra Quality of Life Index »helbred og funktion« og fra short form (SF)36 »fysisk funktion«, »kropssmerte« og »social funktion«. Af disse fire parametre var ved behandlingens afslutning kun forbedringen i »social funktion« signifikant større i den aktive gruppe end i den inaktive. Men efter 12 måneder var forbedringen i den aktive gruppe signifikant større end i den inaktive gruppe for tre af de fire præspecificerede parametre, nemlig »kropssmerte«, »social funktion« samt »helbred og funktion« [20].

I IEPR har man registreret tre livskvalitetsparametre: »generel helbredsstatus«, »livskvalitet« og »tilfredshed med livskvalitet«. Både lige efter behandlingen og efter to år rapporteres alle tre parametre at være signifikant bedre end før EECP [17].

Effekt på myokardieiskæmi
Nuklearmedicinske metoder

Masuda et al undersøgte med N-13 positronemissionstomografi 11 patienter med dipyridamolstress og fandt, at den globale perfusion i LV efter EECP steg signifikant i hvile, men ikke under stress. Regioner, der var forsynet af stenoserede koronarkar, havde en signifikant bedring af perfusionen både i hvile og efter stress. I de områder, som var forsynet af ikkestenoserede koronarkar, var der derimod ingen ændring efter EECP [21].

Ved myokardieskintigrafi, hvor resultaterne er analyseret blindet i forhold til øvrige patientdata, er der i flere arbejder påvist totalt svind eller reduktion af belastningsinduceret isk-æmi i LV [13, 15, 22, 23] (Tabel 1 ).

Elektrokardiografi

I MUST-EECP-studiet fandt man ved blindet vurdering af elektrokardiogrammet, at tiden til fremkomst af ST-depression på mindst 0,1 mV 80 ms efter J-punktet i den aktivt behandlede gruppe blev forlænget med 42 sekunder (p < 0,002). I den inaktivt behandlede gruppe blev tiden til ST-depression reduceret med fire sekunder (ikkesignifikant). Ved sammenligning mellem grupperne var tilvæksten i tid til ST-depression således signifikant større i den aktivt behandlede gruppe (p = 0,01) [12].

Også i flere mindre studier er tiden til ST-depression efter EECP fundet at være signifikant længere end før behandlingen [15, 21].

Ekkokardiografi

I et arbejde fra 2004 udgået fra Hammersmith Hospital i London undersøgte Bagger et al ved dobutamin-stress-ekkokar-diografi effekten af EECP på graden af myokardieiskæmi vurderet ved wall motion score. Man fandt en signifikant reduktion i graden af myokardieiskæmi hos 43% af patienterne efter behandlingen sammenlignet med før (n = 23). Optagelserne blev analyseret blindet af en erfaren undersøger. Man kunne påvise, at bedringen i wall motion score var signifikant relateret til en stigning i D/S-ratio fra første til sidste behandling [24].

Formodet virkningsmekanisme

At EECP kan bedre forholdene i et iskæmisk lidende myokardium, mens behandlingen foregår synes at være umiddelbart forståeligt. Hvordan EECP kan have en længerevarende gunstig effekt på myokardieiskæmi, er derimod vanskeligere at forstå. Virkningsmekanismen ved EECP må da også fortsat betragtes som værende uafklaret. Der foreligger tre hypoteser, som måske alle kan spille en rolle.

1. Rekruttering af eksisterende kollateraler

Under EECP øges det transmurale perfusionstryk, og også trykforskellen mellem rask og iskæmisk væv øges. Det er derfor tænkeligt, at denne trykforskel kan åbne præformerede kollaterale anastomoser mellem normalt perfunderet og isk-æmisk væv.

Cai et al kunne ved arteriografi efter EECP i kun en time på hunde påvise flere kollateraler i lårene hos behandlingsgruppen end hos kontrolgruppen [25].

Huang et al påførte 14 hunde akut myokardieinfarkt ved at ligere left anterior descendent (L AD). Otte af hundene blev umiddelbart behandlet med EECP i 80 minutter og senere i 60 minutter. Alle hundene blev aflivet seks timer efter infarktet. Ved mikroskopi fandt man en signifikant større kapillærtæthed i det infarcerede område hos de EECP-behandlede hunde end hos kontrolgruppen [26].

Man kan dog vanskeligt forestille sig, at denne akutte åbning af præformerede kollateraler kan forklare en længerevarende effekt på angina pectoris.

Nydannelse af blodkar

Masuda et al fandt en stigning på 15-20% i fibroblastvækst-faktor og vaskular endotelvækstfaktor (VEGF) efter EECP sammenlignet med før behandling [27].

Ved induktion af myokardieinfarkter på hunde før 28-30 timers behandling med EECP over seks uger fandt Wu et al ved immunhistokemiske analyser af myokardiet på de udtagne hjerter fra disse hunde en tre gange større koncentration af en endotelmarkør (von Willebrand-faktor) og en ni gange større koncentration af en markør for vaskulær glatmuskulatur (α -aktin) i infarktområdet hos de behandlede hunde end hos kontrolgruppen (p < 0,05). I myokardiet fra de EECP-behandlede hunde fandt man signifikant højere koncentration messenger- RNA for VEGF [28].

Resultaterne af flere studier tyder således på, at EECP-behandling kan medføre nydannelse af blodkar i myokardiet.

Bedring af endotelfunktionen

Det er velkendt, at fysisk træning via øget shear-stress medfører en bedre vasodilatatorisk kapacitet i koronarkarrene [29], ligesom det er påvist, at EECP øger gennemstrømningen og dermed shear-stress i koronarkarrene. Hos såvel raske personer som hos patienter med koronarsygdom medfører EECP et fald i den potente vasokonstriktor-endothelin-1 [30] og en stigning i vasodilatatoren nitrogenoxid [21]. Disse ændringer er påvist tre måneder efter behandlingsophør [31].

Shechter et al fandt, at den flowmedierede vasodilatation i a. brachialis steg signifikant hos en EECP-behandlet gruppe i forhold til hos en sammenlignelig kontrolgruppe [32].

Bonetti et al påviste, at endotelfunktionen vurderet ved reaktiv hyperæmiperifer arteriel tonometri (RH-PAT) steg signifikant efter EECP [33]. Analyseresultatet ved RH-PAT blev beregnet operatøruafhængigt på en computer. Stigningen i RH-PAT bestod en måned efter behandlingen og var størst i den gruppe, der havde klinisk effekt af EECP.

Der er således meget, der peger på, at den antiiskæmiske effekt af EECP skyldes en forbedret endotelfunktion.

Patientgrundlag

I en østdansk database er resultatet af 5.536 koronararterografier blevet analyseret [34]. Der blev i perioden henvist 2.117 patienter på indikationen stabil angina pectoris, og hos ca. 30% af dem blev der ikke efterfølgende udført revaskulariserende indgreb. Overføres disse tal til hele landet, hvor der i 2005 blev udført 23.050 koronararteriografier [35], får man, at ca. 2.644 patienter årligt får foretaget koronararteriografi på indikationen angina pectoris, uden at der efterfølgende gives revaskulariserende behandling.

Hvis man skønner, at 50-75% af disse patienter får det acceptabelt på medicinsk antianginøs behandling, vil der stadig være en restgruppe på 661-1.322 patienter årligt med utilfredsstillende behandlet angina pectoris. For en del af patienterne i denne gruppe er EECP-behandling en mulighed.

Konklusion

Ved EECP-behandling reduceres graden og hyppigheden af angina pectoris, og livskvaliteten forbedres. Resultaterne af en randomiseret enkeltblindet placebokontrolleret undersøgelse tyder på, at EECP har en virkning ud over placeboeffekten. I adskillige studier med objektive blindede målinger har man med forskellige undersøgelsesmetoder samstemmende påvist en reduktion i den iskæmiske byrde efter EECP. Meget tyder på, at EECP via øget shear-stress bevirker karnydannelse og forbedret endotelfunktion.

Der er dog generelt tale om mindre studier, og der er således et klart behov for mere forskning på området.

Ole May, Medicinsk Afdeling, Herning Sygehus, DK-7400 Herning.

E-mail: hecom@ringamt.dk

Antaget: 15. oktober 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Kantrowitz A. Experimental augmentation of coronary flow by retardation of the arterial pressure pulse. Surgery 1953; 34:678-87.
2. Clauss RH, Birtwell WC, Albertal G et al. Assisted circulation. I. The arterial counterpulsator. J Thorac Cardiovasc Surg 1961;41:447-58.
3. Birtwell WC, Soroff HS, Rutz U et al. Synchronous pressure assist-counterpulsation. Prog Cardiovasc Dis 1969;11:323-37.
4. Birtwell WC, Soroff HS, Wall M et al. Assisted circulation: I. An improved method for counterpulsation. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1962;8:35-42.
5. Soroff HS, Birtwell WC, Levine HJ et al. Effect of counterpulsation upon myocardial oxygen consumption and heart work. Surg Forum 1962;13:174-6.
6. Amsterdam EA, Banas J, Criley JM et al. Clinical assessment of external pressure circulatory assistance in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1980;45:349-56.
7. Zheng Z-S, Li T-M, Kambic H et al. Sequential external counterpulsation (SECP) in China. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1983;29:559-603.
8. Michaels AD, Accad M, Ports TA et al. Left ventricular systolic unloading and augmentation of intraventricular pressure and Doppler flow during enhanced external counterpulsation. Circulation 2002;106:1237-42.
9. Katz WE, Gulati V, Feldman AM et al. Effects of enhanced external counterpulsation on internal mammary artery flow: Comparison with intraaortic balloon counterpulsation. J Am Coll Cardiol 1998;31(suppl 1):85.
10. Taguchi I, Ogawa K, Oida A et al. Comparison of hemodynamic effects of enhanced external counterpulsation and intra-aortic balloon pumping in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2000;86:1139-41.
11. Taguchi I, Ogawa K, Kanaya T et al. Effects of enhanced external counterpulsation on hemodynamics and its mechanism - relation to neurohumoral factors. Circ J 2004;68:1030-4.
12. Arora RR, Chou TM, Jain D et al. The Multicenter study of enhanced external counterpulsation (MUST-EECP): Effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol 1999;33:1833-40.
13. Stys TP, Lawson WE, Hui JCK et al. Effects of enhanced external counterpulsation on stress radionuclide coronary perfusion and exercise capaci