Epilepsikirurgi set fra en dansk synsvinkel

Ca. en tredjedel af patienterne med epilepsi vil ikke kunne blive anfaldsfri alene som følge af medikamentel behandling. Baggrunden for denne farmakoresistens skal formentlig findes på molekylært niveau. Klinisk kan patienterne relativt hurtigt udpeges på grund af reaktionen på de første valgte antiepileptika. Ved mistanke om en medikamentelt intraktabel tilstand, bør der foretages en magnetisk resonans (MR)-skanning af hjernen efter en særlig kirurgisk protokol. Hvis man ved denne undersøgelse finder en strukturel læsion, herunder hippokampal atrofi eller sklerose, bør dette føre til henvisning til en specialafdeling mhp. epilepsikirurgisk udredning. Giver udredningen ikke mulighed for et resektivt indgreb uden væsentlige bivirkninger, kan der være mulighed for et palliativt indgreb. Temporallapsresektioner gør to ud af tre patienter anfaldsfri, hvilket reducerer patientmortaliteten, men ikke nødvendigvis følges af en bedring i de psykosociale kår. Årsagen til dette er formentlig, at patienterne henvises for sent i sygdomsforløbet.

På trods af et stort og støt stigende antal af tilgængelige antiepileptika med effekt på de fleste af epilepsipatienterne, vil ca. en tredjedel af populationen stadig have anfald [1]. For de fokale epilepsiers vedkommende skyldes farmakoresistensen formentlig ændringer i ionkanaler og neurotransmitterreceptorer [2-4]. Denne medikamentelt intraktable tilstand er forbundet med en betydelig morbiditet og øget mortalitet [5]. På grundlag af epidemiologiske undersøgelser og ved hjælp af forbedrede parakliniske undersøgelsesmetoder, er det nu muligt at udpege de patienter, som med stor sandsynlighed vil kunne hjælpes med en kirurgisk behandling [6].

I det følgende gives en oversigt over epilepsikirurgisk behandling af medikamentelt intraktabel epilepsi set fra en dansk synsvinkel.

Epilepsikirurgi i Danmark

Ved epilepsikirurgi forstås en operation, der udføres på grundlag af medicinsk intraktabel epilepsi med invaliderende epileptiske anfald, hvor en bagvedliggende sygdom (f.eks. malign tumor) ikke i sig selv giver anledning til operation [6]. I denne form er epilepsikirurgi blevet udført siden etableringen af den moderne neurokirurgi her i landet med fjernelse af strukturelle læsioner som f.eks. posttraumatiske forandringer og benigne tumorer.

Egentlig systematisk epilepsikirurgi blev først påbegyndt på Rigshospitalet i 1960'erne og fortsat indtil ca. 1987, hvor behandlingen overgik til Hvidovre Hospital. Siden etableringen af Hovedstadens Sygehusfællesskab i 1996 har epilepsikirurgien igen været udført på Rigshospitalet.

Kandidater til epilepsikirurgi

Patienter med invaliderende epileptiske anfald, som er medikamentelt terapiresistente, bør if. Sundhedsstyrelsens vejledning henvises til epilepsikirurgisk vurdering, så snart intraktabiliteten er konstateret [6]. Dette kan sædvanligvis gøres inden for få år. Den videre udredning kan foregå på Rigshospitalet, Århus Sygehus og Epilepsihospitalet, Dianalund, den endelige operation foregår på Rigshospitalet eller ved epilepsikirurgiske centre i udlandet (USA, Tyskland og Norge).

Udredningen er krævende for patienten og fordrer en høj grad af kooperation. Patienter, hos hvem denne forudsætning ikke er til stede, eller som lider af en progredierende lidelse i centralnervesystemet, er ikke kandidater til operation.

Standardudredning
Fase 1

Formålet med den epilepsikirurgiske udredning er at definere de områder i hjernen, der enten genererer anfaldene eller er involveret i iktal eller interiktal epileptiform aktivitet, og at forudsige eventuelle bivirkninger af indgrebet. Lüders [7] har foreslået et teoretisk koncept, hvormed man skelner imellem seks forskellige områder, der kan belyses fra forskellige kliniske og parakliniske vinkler (Tabel 1 ). Hos den ideelle kirurgikandidat overlapper alle områderne, og der er en høj grad af sandsynlighed for anfaldsfrihed.

Udredningsprotokollen har været næsten uændret siden 1987

(Figur 1 ) og svarer til fremgangsmåden andre steder [8]. Resultaterne konfereres i Epilepsikirurgi-gruppen, der mødes månedligt og består af de klinikere og paraklinikere, som har undersøgt patienten samt den faste epilepsikirurg. Selve udredningsprogrammet foregår ved, at man konstaterer den medikamentelle intraktabilitet, indsamler historiske elektroencefalogram (EEG)-data, foretager video-EEG-optagelser under anfald, iktale og interiktale single photon emission computer tomography (SPECT)-undersøgelser, MR-skanning efter særlig kirurgisk protokol og neuropsykologisk samt neuropsykiatrisk undersøgelse. Under forløbet bringes patienterne sammen med andre medicinsk intraktable patienter og deres pårørende i en støttegruppe, hvor kirurg, neuropsykolog og en epilepsikirugisygeplejerske også deltager.

Det skønnes, at 80-90% af de patienter, som skal have foretaget et resektivt indgreb i en temporallap, kan udredes tilstrækkeligt alene med noninvasive undersøgelser [9].

Fase 2

EEG-registeringer intrakranialt foretages ved manglende sikkerhed på den epileptogene zones lokalisation eller afgrænsning, eventuelt suppleret med mapping i elokvente områder (f.eks. motoricum og sprog). Ved en formodet epileptogen zone mesialt i en temporallap kan man spare en kraniotomi ved at lægge en elektrode intrakranialt via foramen ovale [10].

Intrakranialt afledt EEG foretages ellers med subduralt placerede elektroder, dybdeelektroder og epiduralt placerede elektroder indlagt via borehuller (PEGs).

En strip er en smal silikonestrimmel med en række på 3-12 elektroder. Disse strips kan indføres subduralt i lokalbedøvelse via borehuller og skydes hen over de kortikale områder, hvorfra der ønskes registreret.

Grids er silikoneplader af varierende form med elektroderne placeret i rækker med en halv centimeters interval, og de placeres subduralt gennem en stor kraniotomi. Elektrodepladen placeres på den forudbestemte del af cortex' overflade, dvs. hvor det ud fra billeddiagnostik, EEG og klinik må antages, at resektionen skal foretages. Grids og strips anvendes til at foretage elektrokortikografi (ECoG), som har betydelig større opløselighed og er mindre generet af støj end overflade-EEG. Er der elokvent cortex i den epileptogene zone, er det muligt under rolige omstændigheder at teste funktionen af de enkelte elektrodepunkters underliggende cortex på den vågne patient.

Med grids og strips in situ fortages en MR-skanning og sammenkoblet med neuronavigationsteknik kan der udføres en såkaldt tailored resection , hvor en maksimal mængde epileptogent væv fjernes, og elokvent cortex spares.

Dybdeelektroder er ca. 1 mm tynde og har op til 20 elektroder placeret med en halv centimeters interval. Ud fra anfaldstype, interiktalt EEG og billeddiagnostik indføres disse elektroder med stereotaktisk teknik i udvalgte områder. Korte elektroder kan indføres lateralt og lange elektroder kan indføres occipitalt og placeres i f.eks. hippocampus. Elektroderne kan også placeres i andre områder af cerebrum, hvor de kan være vejledende for en eventuel senere resektion.

Intrakarotid amybarbital test (Wada-test) har siden begyndelsen af 1960'erne været anvendt til udvalgte patienter for at lateralisere sprog- og hukommelsesfunktionen [11]. Undersøgelsen foretages primært ved indgreb i den dominante hemisfære nær elokvente områder og hos ambidekstre. Funktionel MR-undersøgelse forventes at erstatte denne undersøgelse i fremtiden.

Typer af epilepsikirurgiske indgreb

Afhængigt af formålet med de epilepsikirurgiske indgreb kan de forskellige typer opdeles i resektive indgreb, hvor intensionen er at fjerne den epileptogene zone, og palliative indgreb, hvor hensigten er at undertrykke eller hindre spredning af den epileptiske aktivitet (Figur 2 ).

De mest udbredte former for resektive indgreb er temporallapsresektioner i form af en bloc lobektomi [12], selektiv amygdalohippokampektomi [13] og »skræddersyede« indgreb vejledt af kortikografi eller kombinationer heraf. Sjældnere udføres der ekstratemporale kortikale resektioner, men der udføres ikke længere egentlige lobektomier. På grund af Sundhedsstyrelsens begrænsninger i anvendelsen af invasive undersøgelser i perioden 1993-2004 [14], har epilepsikirurgien her i landet det seneste årti de facto bestået af standardtemporallapsresektioner eller selektiv amygdalohippokampektomi vejledt af peroperativ ECoG.

Hemisfærektomi foretages typisk hos børn med eksisterende hemiplegi og hemianopsi, pga. af f.eks. Rasmussens encefalitis, Sturge Weber-syndrom og hemimegaloencefali [15].

Patienter med medikamentelt intraktabel epilepsi, hvor et resektivt indgreb ikke er muligt, fordi den epileptogene zone ikke kan lokaliseres tilstrækkelig sikkert, eller hvor en resektion vil være forbundet med uacceptable følger, kan være kandidater til et palliativt indgreb.

Ved diskonnektive indgreb overskæres ledningsbaner omkring den epileptogene zone, eller den interhemisfæriske udbredelse af anfald hæmmes ved kallosotomi [16]. Indikationen er atoniske, toniske og tonisk-kloniske anfald, som regel på grund af multifokale eller ulokaliserbare foci. Ved at begrænse resektionen til de forreste to tredjedele af corpus callosum mindskes bivirkningerne. Peroperativ EEG-registrering har været anvendt, således at resektionen, der begyndes fra genu corpus callosum gående bagud, afbrydes, når der ikke længere kan ses synkron EEG-aktivitet. Indgrebet er forbundet med betydelige bivirkninger, specielt af neuropsykologisk art, det foretages sjældent i Danmark og er ikke sket siden 1992 [17]. Indgrebet skal i hvert enkelt tilfælde godkendes i Sundhedsstyrelsen.

Multipel subpial transektion (M ST) har til formål at bryde horisontal spredning af epileptisk aktivitet, men spare vertikalt orienterede neuronale baner og kar [18]. Indgrebet kan foretages, når den epileptogene zone er lokaliseret i et område af cortex, hvor resektion vil efterlade patienten med betydelige neurologiske deficit. Indgrebet foretages ved at gennemskære de længdegående baner i den epilotogene zone, der kan omfatte et op til 5 × 5 cm stort område. Banerne gennemskæres i 3-4 mm's dybde på tværs af gyrus' længderetning med ca. 8 mm's afstand.

Hos personer med farmakoresistent epilepsi, som ikke er kandidater til en anden form for epilepsikirurgi, kan implantation af en n. vagus-stimulator (NVS) overvejes som supplement til den medikamentelle behandling [19]. Virkningsmekanismen er ikke kendt med sikkerhed. Stimulatoren, der minder om en kardial pacemaker, implanteres under den venstre clavicula. Fra stimulatoren, der kan programmeres løbende efter implantationen, går en elektrode subkutant til n. vagus på venstre side af halsen.

Stereotaktisk radiokirurgi med gammakniv har været anvendt i fire årtier til behandling af tumorer og vaskulære malformationer. Behandlingen anvendes nu til behandling af foci i temporallappen og hypotalamiske hamartomer. De foreløbige resultater er lovende, men effekten lader vente på sig i op til et år [20].

Resultater af epilepsikirurgi

Resultaterne af epilepsikirurgi kan opdeles i tre hovedgrupper: anfaldsændring, psykosociale konsekvenser af operationen og bivirkninger/komplikationer.

Anfald
Resektive indgreb

I en metaanalyse af 73 publicerede studier af temporallapsoperationer, som inkluderede knap 4.000 patienter og blev foretaget af U.S Department of Health and Human Services [21], fandt man de bedste resultater af resektioner mesialt i temporallappen, idet op til 75-80% var anfaldsfrie et år efter operationen - lidt ringere for de temporale neortikale resektioner. De tilsvarende danske tal er 66% anfaldsfrie, 26% med nogen bedring og 8% uændrede eller med forværring [6].

Resultaterne af ekstratemporale resektioner, hvad angår anfaldsfrihed, er generelt ringere med omkring 40-50% anfaldsfrie [22]. Hemisfærektomi medfører anfaldsfrihed hos over 80% [22].

Palliative indgreb

Anfaldsfrihed efter palliativ kirurgi er i sagens natur sjælden, bortset fra ved MST, hvor 37-57% angives at blive anfaldsfrie. Anfaldsfrihed som følge af NVS og anden stimulationskirurgi er meget sjælden, men ved NVS ses dog ca. en halvering af anfaldsfrekvensen hos halvdelen af patienterne [20].

Psykosocialt

Det er veldokumenteret, at personer med epilepsi har ekstraordinære problemer med uddannelse, beskæftigelse og personlige relationer. Interessen for disse parametre er relativt ny, hvilket illustreres af, at man kun i 5% af 105 artikler om resultaterne af temporallapskirurgi rapporterede om beskæftigelsesmæssige forhold [21]. I metaanalysen fandt man ingen signifikant ændring efter operationen, hvad angår beskæftigelse/studier eller erhvervelse af kørekort [21].

Bivirkninger/komplikationer

Komplikationer ved den invasive del af udredningen er bl.a. opgjort i Sverige, hvor man på baggrund af 205 invasive elektrodeprocedurer fandt komplikationsrater på 3,8% for anlæggelse af strips og 14,3% for grids [22].

Ca. 2% af de resektivt opererede får en eller anden form for blivende neurologisk følgevirkning, hyppigst i form af forskellige grader af hemiparese, afasi, synsfeltdefekter og kognitive udfald (primært hukommelse). Mortaliteten opgives i en metaanalyse til at være omkring 0,24% [21]. I det danske program er en patient død af operationskomplikationer (sinus sagittalis-trombose).

Særligt ved indgreb i temporallappen er der grund til bekymring for neuropsykiatriske og neuropsykologiske følger. Ved en metaanalyse fandt man de novo-depression hos 4-24% af de opererede uden at kunne afgøre, om års agen var kausal eller gøre rede for det store interval [21]. 3% af de opererede fik psykoser, hvilket var omkring det forventelige for populationen og altså generelt næppe direkte forårsaget af indgrebet.

Behandlingsrefraktær epilepsi kan være forbundet med et langsomt progredierende tab af kognitive færdigheder. I en metaanalyse interesserede man sig for ændringer i intelligenskvotient (IK) og hukommelse. Postoperativt fandt man hos 13% en bedring i IK og hos 10% en forværring. Ud fra en tærskelanalyse konkluderede man, at det formentlig kun er et fåtal af patienterne, som får ændringer i IK som en direkte følge af operationen [21].

Mortaliteten i forbindelse med kallosotomi og risikoen for permanente neurologiske følger er blandt de højeste ved epilepsikirurgi [21], hvorfor der lokalt og internationalt vises tilbageholdenhed med dette indgreb.

Diskussion

»The optimum treatment for temporal lobe epilepsy, one of the most common forms of drug resistant epilepsy, is no longer controversial«, fremgik det af en statusartikel i British Medical Journal i 2002 om nye landvindinger i neurologien [23]. Baggrunden for påstanden var to nyligt publicerede artikler. Den ene var en randomiseret, kontrolleret undersøgelse af behandling af medikamentelt intraktabel temporallapsepilepsi, hvoraf det fremgik, at 58% af de opererede var anfaldsfri et år efter operationen, mod 8% af de medicinsk behandlede [24]. I den anden undersøgelse fandt man, at de terapiresistente tilfælde relativt hurtigt kunne udpeges, idet kun 14% af dem, som havde erfaret svigt af et major-drug kunne forvente at blive anfaldsfri ved at forsøge et nyt stof og 3% ved hjælp af polyterapi [1]. Baggrunden for farmakoresistensen er formentlig betinget af flere forskellige multidrug resistance-related (MDR) proteiner [25]. Ikke desto mindre er der, ikke blot i Danmark, men i de fleste andre lande, hvor der findes epilepsikirurgiske programmer, en betydelig diskrepans imellem antallet af epilepsikirurgiske kandidater og antallet af opererede [26]. Dette til trods for dokumenterede gode resultater, og til trods for at såvel sundhedsfaglige myndigheder, videnskabelige selskaber som patientforeninger anbefaler behandlingen. Set i skandinavisk sammenhæng er antallet af opererede i landene signifikant forskellige. I Norge f.eks. opererer man omtrent lige så mange patienter på to år (50-60 årlig), som der er opereret i Danmark på ni år (i perioden 1993-2001). Årsagen til de få opererede i Danmark er manglende henvisninger til de tertiære centre, men forklaringen på denne tilbageholdenhed kendes ikke med sikkerhed. I en vurdering af ulemper og risici ved et evt. epilepsikirurgisk indgreb må også indgå konsekvenserne af ikke at foretage det. Ud over det psykosocialt invaliderende ved at have inkontrollable anfald [27-29] har disse patienter en betydeligt øget mortalitet pga. ulykker, pludselig uventet død (SUDEP) og suicidier [30]). Således fandt Sperling i en undersøgelse af mortaliteten blandt epilepsiopererede, at ingen af de 199 patienter, som blev anfaldsfrie af operationen, døde i observationsperioden, mens der døde 11 ud af de 194 patienter, som ikke blev anfaldsfrie [31].

En væsentlig kritik af epilepsikirurgien går på, at der er tale om en klassisk »apparatfejlsmodel«, og at de psykosociale gevinster ikke står mål med de anfaldsmæssige, således at formålet med operationerne i bedste fald kun opfyldes delvist - selv ved anfaldsfrihed [32]. En kritik, der bekræftes i en metaanalyse, hvor man ikke fandt signifikante ændringer efter operationen mht. mulighederne for beskæftigelse/studier eller erhvervelse af kørekort [21]. Paradoksalt kan over halvdelen af de anfaldsfrie patienter opleve betydelige vanskeligheder med at indstille sig på en tilværelse uden anfald, en problemstilling, der i angelsaksisk litteratur refereres til som the burden of normality [33]. Spørgsmålet er dog, om det er en kritik, der skal rettes imod epilepsikirurgien som sådan, eller imod den lange latensperiode før henvisning til behandlingen. Tiden fra epilepsidebut til operation nærmer sig to årtier ved de fleste centre, og mange af patienterne er på dette tidspunkt midaldrende. Da er de psykosociale stigmata nær fastlåste, og det vil nogen kirurgisk eller medicinsk behandling næppe kunne ændre. Hvis patienterne var blevet henvist væsentlig tidligere, ville det antagelig have påvirket resultatet i positiv retning, da det præoperative funktionsniveau er prædiktor for det postoperative, psykosociale resultat. De bedste resultater har de relativt velfungerende, men man må frygte, at mange i dag er blevet for dårligt fungerende til at have et forventeligt godt resultat.

Epilepsikirurgi skal ikke længere betragtes som et ultimum refugium.

Bjarke á Rogvi-Hansen, Neurologisk Afdeling, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København. E-mail: rh04959@rh.dk

Antaget: 23. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314-9.
2. Stephen LJ, Kwan P, Brodie MJ. Does the cause of localisation-related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment? Epilepsia 2001;42:357-62.
3. Loscher W, Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:7-14.
4. Benardo LS. Altered sodium channels underlie anticonvulsant drug insensitivity. Epilepsy Curr 2003;3:227-8.
5. Rogvi-Hansen B, Christensen J. Morbiditet og mortalitet ved epilepsi. Ugeskr Læger 2004;166:3945-7.
6. Notat vedr. den fremtidige tilrettelæggelse af epilepsikirurgi. København: Sundhedsstyrelsen, 2004.
7. Lüders HO, Engel J Jr, Munari C. General Principles. I: Engel J Jr, ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. 2nd ed. New York: Raven Press, 1993:137-53.
8. Siegel AM. Presurgical evaluation and surgical treatment of medically refractory epilepsy. Neurosurg Rev 2004;27:1-18.
9. Spencer SS. Sperling M. Shewmon DA. Intracranial electrodes. I: Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy. Philadelphia: Lippincut Raven, 1997:1719-47.
10. Wieser HG, Siegel AM. Analysis of foramen ovale elctrodes recorded seizures: correlation with outcome following amygdlohippocampectomy. Epilepsia 1991;32:838-50.
11. Wada J, Rasmussen T.