Er guideline-defineret astmakontrol opnåelig?

###vp47370-1###

I et studium med 3.421 patienter med ukontrolleret astma blev det undersøgt, hvor mange der kunne opnå guideline -defineret astmakontrol. Signifikant flere patienter i behandling med salmeterol-fluticason (71%) opnåede astmakontrol end patienter, der blev behandlet med fluticason alene (59%). Patienter på salmeterol-fluticason opnåede kontrollen hurtigere og ved en lavere dosis inhalerede kortikosteroid end patienter, der modtog fluticason alene. Opnåelse af kontrol var forbundet med markante forbedringer i eksacerbationsraten og livskvaliteten. Guideline -defineret astmakontrol kan opnås hos de fleste patienter, og det bør være målet for astmabehandlingen.

Ifølge astma-guidelines bør kontrol over astmasygdommen og dens følgevirkninger i dagligdagen være målet med enhver astmabehandling [1]. Alligevel har man i talrige undersøgelser vist, at dette sjældent opnås i »det virkelige liv« [2]. Det rejser spørgsmålet om, hvorvidt astmakontrol, som det er defineret i guidelines , er for stringent og urealistisk [3]. Formålet med dette studie var at undersøge, i hvor høj grad astmakontrol som defineret i Global Initiative for Asthma (GINA)-guidelines i det hele taget er opnåelig og hos hvor mange patienter. Desuden undersøges det, om der er forskel på hos hvor mange astmakontrol opnås, hvis der behandles med hhv. kombinationsbehandling (salmeterol-fluticason-propionat) og inhalationssteroidbehandling alene (fluticasonpropionat).

Metode

GOAL var et etårigt randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppe studie, hvori man sammenlignede effekt og sikkerhed af kombinationsbehandling med salmeterol-fluticason-propionat med inhalationssteroid fluticasonpropionat alene hos patienter, hvis astma ikke var velkontrolleret. Hyppigheden af opnåelse af »velkontrolleret astma« (Tabel 1 ) blev anvendt som primær effektparameter. Hyppigheden af »total kontrol« (Tabel 1), den steroiddosis der krævedes for at opnå astmakontrol, tiden til første uge med astmakontrol, forbedring af livskvalitet, astmasymptomer, medicinforbrug, peak flow og FEV1 samt antal eksacerbationer var sekundære effektparametre. »Velkontrolleret astma« og »total kontrol« blev opnået, hvis patienterne opfyldte kriterierne i Tabel 1 i syv ud af otte på hinanden følgende uger.

Initialt blev medicinen givet i lavest mulige dosis tilpasset den dosis, patienterne fik, inden de indgik i studiet. Efter en periode på 12 uger blev dosis trappet op til næste steroiddosis, hvis patienten ikke havde opnået »total kontrol«. Hvis »total kontrol« derimod blev opnået på begyndelsesdosis, fortsatte behandlingen med denne dosis indtil studiets afslutning. Optrapningsperioden blev kaldt fase 1, og vedligeholdelsesfasen, hvor dosis var konstant, blev kaldt fase 2. Optrapning af dosis fortsatte til en daglig steroiddosis på maksimalt 1.000 μ g fluticasonpropionat. De patienter, der ikke opnåede »total kontrol« på denne maksimale dosis i fase 1 fortsatte på denne højeste dosis i fase 2.

Patienterne blev stratificeret efter, hvilken dosis inhalationssteroid de havde fået forud for studiets start. Stratum 1 bestod af patienter, der ikke var i behandling med inhalationssteroid, stratum 2 bestod af patienter, der behandledes med inhalationssteroid svarende til op til 500 μ g beclometason daglig, og stratum 3 bestod af patienter, der var i behandling svarende til > 500-1.000 μ g beclometason daglig. For at blive inkluderet skulle patienternes astmakontrol være dårligere end »velkontrolleret astma« i mindst to ud af fire uger i en indkøringsperiode.

Resultater

Intention-to-treat -populationen var på 3.416 personer, og karakteristika i de to behandlingsgrupper var ens.

Velkontrolleret astma

Andelen, der opnåede »velkontrolleret astma« efter fase 1, var 63% på salmeterol-fluticason propionat og 50% på fluticasonpropionat (p< 0,001). Efter et år var antallet steget til henholdsvis 71% og 59% (p< 0,001). I alle strata var andelen af patienter, der opnåede »velkontrolleret astma« signifikant højere i salmeterol-fluticasonpropionat-gruppen end i fluticasonpropionatgruppen (Figur 1 ).

Total kontrol

Signifikant flere patienter i salmeterol-fluticasonpropionat-gruppen (31%) end i fluticasonpropionatgruppen (19%) opnåede »total kontrol« efter fase 1. Antallet steg efter fase 2 til henholdsvis 41% og 28% (Figur 1).

Steroiddosis

I alle strata var andelen af patienter, der opnåede kontrol på en given steroiddosis, større for patienter, der blev behandlet med salmeterol-fluticasonpropionat.

Tid til opnåelse af kontrol

Tidspunktet, hvor 50% af patienterne opnåede en uge med »total kontrol« for salmeterol-fluticasonpropionat- og fluticasonpropionatgrupperne, var: hhv. uge 16 og uge 24 i stratum 1, uge 21 og uge 45 i stratum 2 og uge 38 i stratum 3 for patienter i behandling med salmeterol-fluticasonpropionat (i dette stratum opnåede mindre end 50% af patienterne i fluticasonpropionatgruppen en uge med »total kontrol«).

Eksacerbationer

Det gennemsnitlige årlige antal af eksacerbationer var lavt i begge grupper, men signifikant lavere i salmeterol-fluticasonpropionat-gruppen i hvert stratum (p ≤ 0,009). Der var en tendens til en reduktion i den årlige eksacerbationsrate i fase 2 sammenlignet med i fase 1. Den årlige eksacerbationsrate for patienter, der opnåede »total kontrol« eller »velkontrolleret astma« i fase 1 var på henholdsvis 0,05 og 0,13. Patienter, der ikke opnåede disse grader af astmakontrol, havde en eksacerbationsrate på 0,23.

Andre effektparametre

Samtlige sekundære effektparametre bedredes i løbet af studiet. Forbedringen var altid signifikant større hos patienter, der blev behandlet med salmeterol-f luticasonpropionat.

Diskussion

Studiet viste, at størstedelen af patienterne med ukontrolleret astma kunne opnå og fastholde guideline -defineret astmakontrol. Patienter i behandling med salmeterol-fluticasonpropionat opnåede både total og velkontrolleret astma hurtigere og på en lavere inhalationssteroiddosis end patienter i behandling med fluticason. Opnåelse af guideline -defineret astmakontrol hos patienterne var desuden associeret med forbedring af samtlige målte effektparametre sammenlignet med patienter, hvis astma ikke forbedredes i en sådan grad, at den kunne betegnes som velkontrolleret. Selv om astma hos den sidstnævnte gruppe ikke opfyldte kriterierne for »velkontrolleret astma«, sås der en væsentlig forbedring i samtlige målte parametre under studiet sammenlignet med forholdene i tiden før inklusionen i studiet. Fraværet af en placebogruppe hindrede dog formel kvantificering af denne forbedring.

Et andet vigtigt fund var betydningen af varigheden af behandlingen for opnåelsen af astmakontrol - jo længere tid behandlingen med en fast dosis medicin varede, jo større var antallet af patienter, der opnåede »velkontrolleret astma« eller »total kontrol«. Årsagen til dette er ukendt. Det kunne afspejle den tidsafhængige effekt på luftvejsinflammationen og den bronkiale hyperreaktivitet, der er set i flere studier.

Nogle af de vigtigste årsager til, at »total kontrol« ikke blev opnået, var rent tekniske (for eksempel blev manglende eller utilstrækkelige data indregnet i denne gruppe). Rygning var ligeledes en væsentlig årsag til dårligere behandlingseffekt. I et så stort studie kan man heller ikke udelukke fejlagtige inklusioner. Endelig var grænseværdien for peak flow på 80% af forventet en pragmatisk fortolkning af GINA's kriterier for normal eller nærnormal lungefunktion«. Dette var muligvis for stringent.

Da man for at teste guideline -rekommandationer stræbte mod total kontrol hos alle astmapatienter, blev dosis trappet op, selv om patienten havde opnået velkontrolleret astma, og den høje dosis blev opretholdt, uden skelen til om den sidste dosisstigning var korreleret med en klinisk bedring eller ej. Det resulterede i, at størstedelen af patienterne endte på højeste dosis. I en klinisk hverdag vil beslutningen om, hvornår man skal trappe behandlingen ned være relevant. Dette blev ikke undersøgt i studiet. Fundet af behandlingstidens betydning for opnåelse af astmakontrol rejser spørgsmålet om, hvornår man optimalt kan trappe behandlingen ned. Dette må undersøges i fremtidige kliniske studier, der bliver designet med henblik på at fastslå dette.

Konklusion

Guideline -defineret astmakontrol kan opnås hos størstedelen af patienter med ukontrolleret astma, uanset patientens tidligere steroiddosis. Fast behandling med salmeterol-fluticasonpropionat resulterer i god astmakontrol hurtigere og på en lavere steroiddosis end behandling med fluticasonpropionat alene. Jo længere tid behandlingen gives, jo større er antallet af patienter, der opnår god astmakontrol. Opnåelse af god astmakontrol er forbundet med en nærnormal livskvalitet og en minimal risiko for astmaeksacerbationer.

Søren Pedersen , Forskningsafsnittet, Børneafdelingen, Kolding Sygehus, DK-6000 Kolding. E-mail spconsult@post1tele.dk

Antaget: 2. maj 2005

Interessekonflikter: Søren Pedersen har modtaget forskningsmidler og honorar for foredrag og konsulentvirksomhed fra AstraZeneca, GlaxoSmithKlein. Søren Pedersens professorat støttes af 3M Pharma.

This article is based on a study first reported in the Am J Respir Crit Care Med 2004;170:830-1.