Erektil dysfunktion

Erektil dysfunktion (ED), defineret som manglende evne til at opnå og vedligeholde erektion tilstrækkeligt til gennemførelse af samleje på tilfredsstillende vis, afficerer i større eller mindre omfang 10-50% af mænd mellem 40 år og 80 år. Appliceret på danske forhold vil det sige, at antallet af danske mænd med potensproblemer er et sted imellem 200.000 og 1.000.000 (1).

Indtil 1982 var der ingen farmakologisk behandling af ED. Patienterne var henvist til mere eller mindre håbefulde operationer, når der var tale om organisk betinget ED, som udgør ca. 80% af alle tilfælde.

Siden 1982 har forskningen om ED og især omkring erektionsmekanismen gjort ganske betydelige fremskridt - fremskridt som er udnyttet terapeutisk med stor succes.

I denne statusartikel gennemgås den fysiologiske baggrund for erektionsmekanismen og årsager til ED. Derefter følger en gennemgang af den farmakologiske behandling.

Erektionsmekanismen

De centrale penile arterier, der er lokaliserede i corpora cavernosa, afgiver i sit forløb gennem corpora adskillige terminale sidegrene, kaldet helicine arterier. Disse arterier ender i sinusoider og er omgivet af glatte muskelceller.

I den flaccide tilstand er de glatte muskelceller kontraherede, og flowet i arterierne er minimalt. Under seksuel stimulation medfører nerveimpulser frigørelse af neurotransmittere fra nerveenderne fra nervi cavernosi. Transmitterstoffer resulterer i en afslappelse af de glatte muskelceller med en stigning i flowet til følge. Ud over frigørelse af aktive substanser fra nerveenderne frigøres også relakserende faktorer fra endotelcellerne. De glatte muskelceller i trabeklerne i sinusoiderne afslappes, hvilket medfører øget komplians af sinusoiderne, hvilket igen faciliterer fyldningen og udvidelsen af sinusoiderne. Trykket i sinusoiderne øges, hvorved det venøse afløb begrænses, idet det subtunikale venøse plexus afklemmes mellem tunica albuginea og sinusoiderne (veno-okklusiv mekanisme) (2).

Resultatet af disse ændringer er en øgning af penis' længe og omfang, hvilket ultimativt ender med fuld rigiditet af penis.

Nervøs regulation af de glatte muskelceller i svulmelegemerne

Nerveimpulser for erektionen genereres i det limbiske system, hypothalamus og thalamus, dels spontant, dels via auditive, visuelle, olfaktoriske eller imaginære stimuli. Efter passage i folliculus lateralis i medulla spinalis, splittes signalerne til det sympatiske og parasympatiske system. Både det sympatiske, det parasymatiske samt det somatiske nervesystem innerverer penis. Det sympatiske nervesystem, der udspringer fra Th10 til L2 , har kontraherende virkning på de glatte muskelceller under frigørelse af noradrenalin, der har en direkte virkning på α1 -receptorerne (3). Ud over noradrenalin, har også neuropeptid Y og angiotensin en kontraherende effekt på de glatte muskelceller. Med andre ord er det sympatiske nervesystem ansvarligt for detumescens af penis.

De parasympatiske nerver til penis udspringer fra S2 til S4 , og kaldes i sit forløb til det pelvine plexus for nervi erigentes. I det pelvine plexus løber det sympatiske nervesystem og det parasympatiske system sammen, hvorfra de fortsætter til penis som nervi cavernosi.

Det parasympatiske system har afslappende virkning på de glatte muskelceller. Af primær interesse er neurotransmitteren nitrogenoxid (NO), men herudover er acetylkolin, vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) og calcitonin genrelateret polypeptid (CGRP) aktive (4). Virkning af acetylkolin har mere karakter af modulation af det sympatiske system, idet det parasympatiske nervesystem med acetylkolin som transmitter bevirker en præsynaptisk inhibition.

Ændringer i de glatte muskelceller ved stimulation

NO er hovedansvarlig for afslappelsen af de glatte muskelceller i svulmelegemerne og de fraførende arterier. NO frigives ved nonadrenerg, nonkolinerg neurotransmission, og desuden frigives NO fra endotelceller. NO, der er lipidopløseligt, passerer cellemembranen og aktiverer guanylatcyclase som medierer omdannelsen af GTP til cyklisk GMP (cGMP). cGMP stimulerer proteinkinase G, der medfører åbning af K+ -kanaler og hyperpolarisering af cellemembranen (5). Begge disse forhold resulterer i et fald i cellens indhold af Ca++ , hvilket medfører en relaksation af muskelcellen (Fig. 1 ). Den nedsatte koncentration af intracellulær kalcium opretholdes så længe, der er cGMP til stede. Imidlertid nedbrydes cGMP af fosfordiesterase 5 (PDE-5) til det inaktive GMP. Heraf følger, at graden af relaksation af den glatte muskelcelle afhænger af koncentrationen af cGMP. Koncentrationen kan kun ændres på to måder: Det neurogene stimulus for frigørelse af NO og nedbrydningshastigheden af GMP. Det sidste forhold anvendes farmakologisk.

På grund af. talrige gap-junctions cellerne imellem kan relaksationen af de glatte muskelceller koordineres.

Patofysiologi

For at seksuelle stimuli skal resultere i en erektion, forudsættes der et intakt cerebroneurogent beredskab, et arteriesystem med bevaret evne til relaksation, en intakt veneokklusiv mekanisme, psykisk stabilitet og en koncentration af testosteron af en vis størrelse. Defekter i disse systemer vil svække potensen.

Psykisk betinget ED

Den præcise andel af psykisk betinget ED kendes ikke, men prævalensstudier af ED peger på, at årsagen er psykisk betinget i ca. 20% af tilfældene. Skizofreni og depression kan medføre ED; herudover forekommer ED ved præstationsangst og stress.

Neurogent betinget ED

ED kan opstå som følge af skader omkring de erektionsfremmende centre i hjernen (thrombosis cerebri, traumer), ved Parkinsons sygdom, dissemineret sklerose og efter rygmarvsskade. ED pga. perifer nervelidelse kan opstå efter kirurgisk behandling af cancer recti, cancer prostatae samt ved kronisk alkoholisme.

Den hyppigste årsager til neurogent betinget ED er diabetes mellitus.

Vaskulære årsager til ED

Arterielle lidelser kan begrænse flow og dermed forhindre et passende tryk i sinusoiderne i penis. Arteriosklerose er helt klart den hyppigste årsag hertil. Der optræder relativ iskæmi med nedsat ilttension. Herved degenerer de glatte muskelceller, og der optræder fibrose.

Risikofaktorer for arteriosklerose er hyperkolesterolæmi, rygning og hypertension. Det er næppe det forhøjede tryk i sig selv, der er udslagsgivende, men snarere dén lidelse, der ligger bag udviklingen af hypertension.

Den venøse okklusive funktion i svulmelegemerne bliver kompromitteret ved utilstrækkelig fyldning af sinusoiderne, så hvorvidt den veneokklusive lidelse kan opretholdes som selvstændig entitet er uafklaret. Dog findes der formentlig kongenitte lidelser med massivt venø st afløb.

Hormonelt Betinget ED

For at opnå sufficient erektion er det nødvendigt med testosteron i et vist niveau. Ganske vist kan kastrater og præpubertale drengebørn opnå erektion, men erektionen er underlødig. Det hyppigste symptom ved nedsat testosteronniveau er reduceret libido.

Medikamentelt udløst ED

Farmaka, der influerer på det serotonerge, dopaminerge og adrenerge nervesystem, såsom anti-psykotika og antidepressiva kan medføre seksuelle forstyrrelser. Antihypotensiva i form af beta-blokker eller diuretika af thiazidtypen kan medføre svigt af potensen. Cimetidin kan svække potensen, idet det virker som antiandrogen. Østrogener, antiandrogener, LHRH-agonister og anabole steroider kan svække potens og libido.

Udredning

Patienten skal udredes med grundig anamnese, dvs. seksuel, medicinsk og social anamnese og der skal udføres objektiv undersøgelse med måling af BT, vurdering af sekundære kønskarakterer , undersøgelse af genitalia externa og karforhold.

Resultatet af refleksundersøgelser er oftest tvetydigt og siger sjældent noget om årsagen til ED. Paraklinisk skal der foretages prøver med urinstiks. Hormonanalyser findes kun påkrævet, hvis der er libidinøse ændringer, eller hvis der er objektive tegn på androgenmangel, fx atrofiske testes eller abnorm kønsbehåring.

Man bør være opmærksom på, at ED kan være debutsymptom ved en række lidelser, såsom diabetes mellitus, hypertension og arteriosklerose. Undersøgelsesplanen skal derfor indrettes herefter. Patienten skal informeres om årsagen til sin lidelse og informeres om, hvordan og hvorfor en evt. behandling virker. Behandlingen bliver endnu bedre, hvis partneren også deltager i udredning og behandling.

Der er sjældent indikation for yderligere undersøgelser af patienten (primær ED undtaget) medmindre anamnesen eller den objektive undersøgelse har vist abnormiteter.

Henvisning til specialist

Henvisning til specialist kan være aktuelt, hvis der påvises endokrine forstyrrelser, ubehandlede neurologiske lidelser, svære psykiske lidelser, eller Peyronies sygdom. Patienter, der aldrig har haft erektion (primær ED), udgør en særlig gruppe, som altid bør henvises til specialistvurdering.

Androgener

Testosteron var tidligere et anvendt middel til behandling af mandlig seksuel dysfunktion. Imidlertid har testosteron stort set ingen effekt på den erektile formåen, men derimod effekt på libido, såfremt denne er nedsat og patienten er hypogonadal (6). Androgen substitutionsbehandling er kun indiceret ved dokumenteret hypogonadisme, hvor behandlingen til gengæld er effektiv.Testosteron kan gives transdermalt, peroralt og som injektion. Den transdermale administrationsform er at foretrække, fordi testosteronniveauet ligger tæt på normalt niveau. Ved injektionsbehandlling ses ofte umiddelbart efter injektionen høj testosteronkoncentration, som derefter aftager til subnormalt niveau med ændringer i patientens adfærd til følge.

Fosfordiesterase-5 (PDE5)-inhibitorer

Sildenafil blev tilgængeligt i 1998 og har siden været det foretrukne stof til behandling af ED. Stoffet hæmmer omdannelsen af det aktive cGMP til inaktivt GMP via enzymet PDE-5 (Fig. 1). Dette resulterer i en høj koncentration af cGMP, der via proteinkinase resulterer i afslappelse af de glatte muskelceller svulmelegemerne. Eftersom sildenafil har effekt på tredje led i erektionsmekanismen og ikke i første led, kræves seksuel stimulation, eller med andre ord: Sildenafil har ingen effekt uden seksuel stimulation, hvor koncentrationen af NO og cGMP er lav.

Der er udført adskillige kontrollerede kliniske undersøgelser af sildenafil over for patienter med let til svær ED (7). Undersøgelserne har været udført hos patienter med såvel psykiske som fysiske årsager til ED og kombinationer heraf. Ved alle forsøg er der fundet signifikant effekt af sildenafil, målt ved dels IIEF (International Index of Erectile Function), dels interview med patienterne (8). Ved undersøgelser af ED-patienter med blandet ætiologi har ca. 70% af de patienter, der er blevet behandlet med sildenafil, opnået effekt (bedre erektion, i stand til at gennemføre coitus) imens ca. 20% af de placebobehandlede patienter har haft effekt. Ligeledes er der udført kontrollerede undersøgelser ved ED ved specifikke sygdom, fx hypertension, depression. Disse patientgrupper har haft effekt i samme størrelsesorden. Eftersom PDE5 forekommer andre steder end i de glatte muskelceller i penis, såsom glatte muskelceller i blodkar og tarmvæggen, er det forventeligt at der kan optræde bivirkninger herfra. Således ses flushing hos 10%, hovedpine hos 15% og dyspepsi hos 6%. Bivirkningerne er lette og ofte forbigående. Der ses desuden synsforstyrrelser i form af blåt/grønt sløret syn eller øget lysfølsomhed, da sildenafil har en beskeden inhiberende effekt på PDE6 i retina.

De kardiovaskulære bivirkninger har været genstand for megen opmærksomhed, idet der kort tid efter markedsføring af produktet blev rejst mistanke om, at det hos hjertesyge patienter kunne være risikabelt at indtage sildenafil. Indgift af sildenafil medfører, at blodtrykket falder 4-8 mm Hg, et fald der er uden klinisk betydning. Kombineres derimod sildenafil med nitratholdige præparater, vil blodtrykket falde drastisk - et fald, der kan være letalt.

Grundige studier hos hjertesyge patienter har vist, at der ikke er øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger (AMI, TCI) hos patienter i behandling med sildenafil versus placebo (9, 10). Bivirkningsfrekvensen er den samme, uanset om patienten har hjertesygdomme eller ej, og det er også underordnet, om patienten er i antihypertensiv behandling eller ej. Startdosis af sildenafil er 50 mg; dosis kan øges til 100 mg. Yderligere stigning kan ikke anbefales, da bivirkningsfrekvensen herefter stiger markant. Medicinen skal tages ca. en time før forventet seksuel aktivitet, og medicinen har i de følgende tre timer en tilstrækkelig høj koncentration til at erektion vil kunne opnås i denne periode.

Apomorfin

Dopamin er den dominerende transmitter i medial preoptic area (MPOA) og nucleus paraventricularis i hypothalamus - de centre, hvorfra de seksuelle stimuli koordineres. Apomorfin er en dopaminerg agonist med affinitet til D1 - og D2 -dopamin-receptorer. Apomorfin er derfor et centralt virkende erektiogent farmakon. I kontrollerede kliniske forsøg med blandet ætiologi til ED, og hvor flere sværhedsgrader af ED var repræsenteret, (for at indgå krævedes mindst 55% rigiditet af penis, målt ved basis, i mindst 10 min., undersøgt ved Rigiscan) fandtes signifikant effekt af apomorfin, idet den procentuelle andel af erektioner, tilstrækkelig til coitus, steg fra en basalværdi på 22-47%. Det skal tilføjes, at i placebogruppen var der tale om stigning til 32% (11).

Bivirkninger til behandling med apomorfin er kvalme 8%, hovedpine 6% og svimmelhed 4%.

De er forholdsvis milde og formindskes noget ved længere tids behandling. Dosis er 2-3 mg. Virkningen indtræder efter ca. 20 minutter.

Yohimbin

Yohimbin er en a2-adrenerg receptorantagonist med formentlig central virkning. Mange kontrollerede undersøgelser har ikke i tilstrækkeligt omfang kunnet dokumentere effekten af yohimbin, særlig på organisk betinget ED. Dosis er 5-30 mg daglig over en treugersperiode. Bivirkningerne er palpitationer, tremor, forhøjet blodtryk og uro (12).

Injektionsbehandling

Injektionsbehandling af ED går tilbage til 1982, hvor papaverins erektiogene virkning blev erkendt, og næsten samtidig hermed blev fentolamin brugt i erektionsfremmende øjemed. Papaverin, der er en uspecifik PDE-inhibitor, der øger koncentrationen af både cAMP og cGMP, har effekt hos ca. 60% af patienterne. Fentolamin, der er en kompetitiv hæmmer af både α1- og α2-receptorer, har behersket effekt. Kombineres det med papaverin, øges effekten til ca. 70%. Imidlertid er der en risiko for priapisme hos ca. 10% ved anvendelse af papaverin, hvilket gør dets anvendelse problematisk.

PGE1-alprostadil

PGE1 , der er det hyppigst anvendte farmakon til intrakavernøs behandling, stimulerer enzymet adenylcyklase , som omdanner ATP til cAMP. Det betyder også, at patienter kan opnå erektion uden seksuel stimulation. PGE1 er mere effektivt end papaverin og fentolamin, og risikoen for priapisme er lav (1%). PGE1, fentolamin og papaverin kan kombineres (tri-mix) hvorved op til 80% af patienterne opnår effekt (13).

PGE1 har effekt ved alle typer af ED. Bivirkninger til PGE1 -behandling er smerter i penis under injektion og smertefulde erektioner (10%). Pga. administrationsmetoden er der høj dropoutrate. Startdosis vil ofte være 10 μg. Hos yngre personer med neurogen ED vil dosis være 2,5-5 μg. Maksimaldosis er 40 μg.

For alle typer af injektionsbehandling gælder det, at første dosis bør gives af lægen.

Intra-uretral behandling

Medicated urethral system for erection (MUSE) er en alternativ administrationsmetode af PGE1. Ved denne metode anbringes PGE1 , i form af en lille tablet, i urethra og teorien bag virkningen er, at tabletten bliver opløst og via spongiøse vener, der kommunikerer med venerne i corpus cavernosum, kan PGE1 påvirke de glatte muskelceller i corpora cavernosa. Der anvendes en væsentlig højere dosis ved MUSE end ved intrakavernøs oinjektion, nemlig 500-1.000 μgram (14).

Der kan forventes effekt hos ca. 40% af patienterne. Bivirkningerne er smerte i penis hos hver tredje patient, og desuden optræder der en brændende smerte i urinrøret (12%).

I Tabel 1 er der vist en oversigt over de enkelte behandlingsmuligheder.

Fremtidig behandling

Næste generation af PDE5-inhibitorer er på vej. De adskiller sig fra sildenafil ved øget effekt og øget specificitet (mindre hæmmende effekt på isoformerne af PDE, af hvilke der er fundet over 11) og dermed færre bivirkninger. Desuden er virkningsvarigheden væsentligt længere - mere end 24 timer. De næste PDE-5 inhibitorer forventes på markedet i år 2003.

Genterapi

Genterapi er et felt, hvor forskningen er særdeles intens, idet her åbnes mulighed for særdeles målrettet og specifik behandling. Ved genterapi overføres genetisk materiale med en bestemt DNA/RNA-sekvens til en specifik celletype/organ.

Inden for ED er der flere angrebspunkter. Injektion af genetisk materiale, der koder for dannelse af NO - enten injiceret med vektorer eller som DNA alene - har vist sig at kunne øge det intrakavernøse tryk ved relevant stimulation. Også calcium- og kaliumkanaler i cellemembranen i de glatte muskelceller kan underkastes genterapi.

Endnu er behandlingen, der indtil videre kun har været dyreeksperimentel, ikke fuldt kontrollabel (risiko for priapisme). Derfor ventes behandling af mennesker ikke at være tilgængelig før om 5-7 år.

Reprints: Peter Lyngdorf , Klinik for seksuelle dysfunktioner, Gentoftegade 49, DK-2830 Gentofte.

Antaget den 18. september 2002.

Klinik for seksuelle dysfunktioner, Gentofte, og

Nykøbing Falster Sygehus, urologisk afdeling.