Etomidat kan ikke anbefales til patienter med septisk shock

Det intravenøse anæstesilægemiddel etomidat kan med fordel anvendes til shokerede patienter med instabilt kredsløb, idet de cirkulatoriske påvirkninger fra dette lægemiddel er mindre end påvirkningen fra andre lægemidler givet intravenøst. Etomidat kan dog lede til en hæmning af binyrebarkfunktionen, og lægemidlet er ikke længere registreret i Danmark. Det anvendes imidlertid stadig på særlig indikation. På Odense Universitetshospital blev der i 2009 anvendt ca. 200 ampuller a 10 ml (svarende til anæstesiinduktion til ca. 200 personer), og forbruget på landsplan var i 2009 svarende til ca. 1.525 anæstesiinduktioner. Formålet med denne artikel er ved hjælp af en gennemgang af den foreliggende litteratur at sætte spørgsmålstegn ved den fortsatte anvendelse af etomidat.

Baggrund

I mange år har anæstesilæger søgt efter det ideelle lægemiddel til anæstesiindledning. Angiveligt blev intravenøs anæstesi første gang anvendt i 1872, da Pierre-Cyprien Oré bedøvede et menneske med kloralhydrat. I første del af 1900-tallet anvendte man en blanding af morfin og skopolamin. I 1935 blev anvendelsen af thiopental beskrevet. Sidst i 1930'erne blev hovedparten af anæstesiindledningerne udført ved inhalation. Indledning med inhalation var langsom, men relativt sikker, idet svækket respiration medførte en tilsvarende langsom optagelse af anæstesimidlet. Ved angrebet på Pearl Habor i 1941 blev thiopental for første gang anvendt til kredsløbsinstabile patienter. Det viste sig, at en normal dosis thiopental til shockerede patienter var fatal på grund af thiopentals hæmmende effekt på respiration og kredsløb. Efter at de militære arkiver er blevet åbnet, er det sandsynliggjort, at thiopental forårsagede 4-5 dødsfald den pågældende dag [1]. Man lærte af dødsfaldene, og i 1943 blev det beskrevet, hvordan shockerede patienter kan bedøves med 25-50 mg thiopental i stedet for de normale 300-500 mg [1].

Man har siden søgt at fremstille et anæstesimiddel, som kunne anvendes sikkert til kredsløbsinstabile patienter. Ketamin blev anvendt i klinikken første gang i 1966. Ketamin var velegnet til shockerede patienter, men gav psykotomimetiske bivirkninger. Etomidat blev introduceret i 1973, og i 1978 blev midazolam anvendt. Det i dag hyppigst anvendte anæstesiinduktionsmiddel, propofol, til intravenøs indgift anvendes yderst sjældent til shockerede patienter, idet det har hæmmende effekt på cirkulationen. Siden 1978 er der ikke tilkommet nye anæstesilægemidler til intravenøs indgift, men muligvis kan nye benzodiazepinreceptoragonister og nye etomidatderivater (methoxycarbonyl-etomidat, carboetomidat) snart komme til klinisk nytte [2]. Indtil nu foreligger dog ikke resultater fra kliniske undersøgelser med disse lægemidler, og de er ikke kommercielt tilgængelige i Danmark.

Litteraturgennemgang

Der er foretaget en litteratursøgning ved hjælp af PubMed og søgeordene etomidate (AND) shock (AND) sepsis . Ved denne søgning blev der fundet 66 artikler, hvoraf dog kun de ti omhandlede kliniske forsøg. Af øvrige artikler var der ni oversigtsartikler, to redaktionelle ledere og syv debatindlæg, mens de øvrige var kasuistikker og kommentarer. I begyndelsen var modtagelsen af etomidat positiv, idet stoffet kun hæmmede kredsløb og respiration minimalt. Etomidat kunne derfor anvendes til shockerede patienter. Snart begyndte der dog at kommer rapporter om bivirkninger.

I 1983 udførte Watt & Ledingham i Glasgow en retrospektiv undersøgelse af 428 alvorligt tilskadekomne traumepatienter, der var indlagt på en intensivafdeling over en 13-årig periode [3]. I denne periode varierede mortaliteten sædvanligvis mellem 19 og 29%. Pludselig steg mortaliteten blandt kritisk syge traumepatienter til 47%, skønt sværhedsgraden af traumerne var uændret. Patienterne døde af multiorgansvigt og alvorlige infektioner.

Den eneste ændring på afdelingen var, at man havde indført etomidat som langtidssedation, mens man tidligere havde anvendt benzodiazepiner. Watt & Ledingham [3] påviste, at mortaliteten blandt patienter, som var blevet sederet med benzodiazepiner, var 28% mod 77% blandt patienter, som blev sederet med etomidat. Efter seponering af etomidat som langtidssedation faldt mortaliteten til normalt leje.

I to uafhængige arbejder påviste man allerede året efter, at etomidat hæmmer flere enzymer i binyrebarken [4]. Vigtigst er en hæmning af enzymet 11-beta-hydroxylase i binyrebarken. Enzymet 11-beta-hydroxylase er det sidste enzym i rækken af de enzymer, der medvirker til dannelsen af kortisol. Patienter, som blev behandlet med etomidat som langtidssedation, havde således nedsat serumkortisol, høj adrenokortikotropisk hormonkoncentration (ACTH) og dårlig respons på ACTH-stimulation. Stoffet 11-deoxy-kortisol, forløber til kortisol, havde en forhøjet koncentration i blodet (Figur 1 ). På basis af disse undersøgelser ophørte man med at anvende etomidat til langtidssedation af kritisk syge patienter.

På grund af den nedsatte kortisolsekretion foreslog Wagner et al [4], at man ved anvendelse af etomidat kunne behandle patienterne med supplerende binyrebarkhormon. Selv om man tidligt kunne påvise, at selv en enkelt dosis etomidat medførte en forbigående hæmning af kortisolsekretionen i mindst 24 timer, har det været den almindelige opfattelse, at en enkelt bolusdosis af etomidat evt. med supplerende binyrebarkhormonbehandling ikke ville være forbundet med væsentlige bivirkninger.

Mens etomidat således ikke syntes at have væsentlige bivirkninger hos forholdsvist raske operationspatienter, er der inden for de seneste år fremkommet flere artikler, som tyder på, at selv en enkelt bolusdosis etomidat ikke alene medfører et abnormt ACTH-respons i flere døgn, men også er associeret til øget morbiditet og mortalitet (Tabel 1 ).

I 2007 publicerede Hildreth et al [5] en prospektiv randomiseret undersøgelse, hvor en bolusdosis etomidat blev sammenlignet med en bolusdosis midazolam.

Hildreth et al [5] inkluderede kritisk syge traumepatienter og observerede ikke alene et lavere serumkortisolniveau i etomidatgruppen, men patienter, der havde fået en bolusdosis etomidat havde cirka fem dages længere ophold på intensivafdeling og lå i respirator 11 dage længere (p < 0,05) end patienter, der ikke havde fået en bolusdosis etomidat. To af de 30 traumepatienter, som blev inkluderet i undersøgelsen, døde. Begge disse to patienter var fra etomidatgruppen (Tabel 1).

den Brinker et al [6] undersøgte i en retrospektiv undersøgelse effekten af en enkelt bolusdosis etomidat til børn med meningokoksepsis. Deobserverede, at etomidat havde en negativ effekt på binyrefunktionen i mindst 24 timer. Mortaliteten var 30% hos børn, som var blevet intuberet efter at have fået en bolusdosis etomidat, mod 12% hos børn, som var blevet intuberet efter at have fået andre anæstesimidler. Undersøgelsen havde ikke statistisk styrke til, at man kunne påvise en signifikant forskel i mortalitet i denne population af septiske patienter.

Inden for det seneste års tid har man i to prospektive studier sat yderligere fokus på etomidats potentielt skadelige virkninger hos kritiske syge patienter. I et fransk multicenterstudie af Jabre et al [7] sammenlignede man tidlig og sen morbiditet efter en enkelt bolusdosis etomidat eller ketamin hos kritisk syge patienter. I dette randomiserede studium blev 655 patienter inkluderet. Det primære effektmål var graden af organdysfunktion inden for de første tre dage efter intubation.

På det samlede antal patienter var der ikke nogen forskel i graden af organdysfunktion. En subgruppeanalyse viste dog en tendens til højere organdysfunktion blandt de septiske patienter, som var blevet intuberet efter at have fået etomidat, end hos de patienter, der havde fået ketamin. I modsætning til i Watt & Ledinghams tidligere studie [3] hvor der ingen forskel var i organdysfunktion. Der var dog en signifikant større hæmning af binyrebarken i etomidatgruppen inden for de første 48 timer. Der var ingen forskel i mortalitet, idet 28-dages-mortaliteten var 35% i etomidatgruppen og 31% i ketamingruppen (ikkesignifikant). Andelen af patienter, som havde behov for katekolaminstøtte, var 59% i etomidatgruppen og 51% i ketamingruppen (p = 0,08). Forfatterne konkluderede, at deres studium ikke havde haft tilstrækkelig statistisk styrke, idet de patienter, der havde sepsis og syntes derfor at være mest udsatte for etomidats binyrebarkhæmmende effekt, kun udgjorde 16% af populationen.

Ligeledes i 2009 publiceredes en a priori-subgruppeanalyse af The Corticosteroid Therapy of Septic Shock trial (CORTICUS)-studiet [8]. CORTICUS-studiet var et prospektiv, randomiseret studium, hvor man undersøgte effekten af hydrokortison ved septisk shock. Af de 500 patienter med septisk shock var 96 blevet bedøvet med en bolusdosis etomidat. I etomidatgruppen blev der observeret et insufficient respons på ACTH-test. Otteogtyvedagesmortaliteten var signifikant højere (42,7%) i etomidatgruppen end i kontrolgruppen (30,5%) (p < 0,05).

Denne subgruppeananlyse af CORTICUS-studiet viste overraskende, at lavdosishydrokortison ikke havde nogen beskyttende effekt mod den øgede mortalitet i etomidatgruppen [8]. Konklusionen var, at læger skulle udøve ekstrem forsigtighed ved anvendelse af etomidat hos patienter med septisk shock.

Konklusion

På basis af ovennævnte resultater er det usikkert, om der vil blive gennemført yderligere prospektive, randomiserede undersøgelser af effekten af en bolusdosis etomidat hos kritisk syge patienter. Vi må derfor basere vores stillingtagen på de indtil nu foreliggende studier. For etomidat taler den minimalt hæmmende effekt på kredsløbet selv hos shockerede patienter. Imod etomidat taler den binyrebarksupprimerende effekt og den øgede mortalitet i visse patientgrupper.

Evidensen taler således for, at etomidat aldrig må anvendes til kontinuerlig infusion hos kritisk syge patienter. Bolusdosis etomidat kan eventuelt anvendes hos traumepatienter. Hos septiske patienter bør etomidat efter forfatternes mening ikke anvendes, men erstattes af ketamin, midazolam eller en minimal dosis thiopental. Udviklingen af nye lægemidler til intravenøs indgift kan muligvis i fremtiden forenkle valget af anæstesilægemiddel til induktion hos shockerede patienter. Resultaterne af de første kliniske studier med disse lægemidler imødeses med spænding.

Palle Toft, Anæstesiologisk-intensiv Afdeling V, Odense Universitetshospital, 5000 Odense C. E-mail: palle.toft@ouh.regionsyddanmark.dk

Antaget: 15. november 2010

Først på nettet: 28. marts 2011

Interessekonflikter: ingen