Evidens for laparoskopisk kolecystektomi i op til syv dage efter akut kolecystitis

Der udføres i Danmark årligt ca. 7.500 kolecystektomier for galdestenssygdom [1]. Imidlertid er incidensen af galdeblæresten 0,6% med en prævalens på 300.000 [2]. Kun meget få patienter vil opleve symptomer, og endnu færre vil have komplikationer i forbindelse med galdeblæresten. Det skønnes således, at 1-2% af patienterne med ukomplicerede galdestenssmerter vil få komplikationer med akut kolecystitis som den dominerende (efterfulgt af pankreatitis og koledokussten). Risikoen for akut kolecystitis uden forudgående galdestenssymptomer kendes ikke [1].

Guldstandard for behandling af akut kolecystitis er laparoskopisk kolecystektomi inden for få dage efter sygdomsdebut [1], om end konservativ behandling har været foreslået [3, 4]. Det optimale tidspunkt for operation for akut kolecystitis kendes ikke [5]. På baggrund af sparsom evidens med kun én mindre, randomiseret kontrolleret undersøgelse (RCT) (n = 99) [6] og ét prospektivt studie (n = 130) blev der i 2002 (og siden opdateret i 2006) via det danske referenceprogram anbefalet at foretage laparoskopisk kolecystektomi inden for fire døgn efter symptomdebut eller
intervalkolecystektomi efter nogle uger [7, 8].

I skrivende stund (oktober 2017) er der udgivet 12 RCT’er [6, 9-19] med sammenligning af resultater af
laparoskopisk kolecystektomi ved akut kolecystitis efter få dage vs. uger (interval). I alle disse RCT’er blev det tidlige kirurgiske vindue præciseret ud fra symptomdebut. Siden 2002 er der publiceret ikke mindre end syv metaanalyser [5, 20, 21], hvor den samlede konklusion tydede på kliniske fordele ved at foretage laparoskopisk kolecystektomi inden for syv dage efter symptomdebut. Herved kunne der således opnås en række kliniske gevinster sammenlignet med intervaloperation efter 1-12 uger. Desværre er alle syv metaanalyser præget af stor heterogenitet og er metodologisk kritisable. To epidemiologiske undersøgelser [22, 23] med problematisk metodologi samt uklar definition af akut kolecystitis og varigheden af symptomer viste, at der optimalt bør kolecystektomeres inden for de første to indlæggelsesdage. Disse metaanalyser og epidemiologiske studier vil ikke blive yderligere omtalt i nærværende litteraturgennemgang.

Formålet med denne artikel er primært at fremlægge evidensen for en eventuel revision af de tidligere anbefalinger om tidlig laparoskopisk kolecystektomi ved galdestensbetinget kolecystitis.

DEFINITION AF AKUT KOLECYSTITIS

Diagnosen galdestensudløst akut kolecystitis stilles på baggrund af symptomer og objektive fund [6, 9-19]. Yderst sjældent kan der hos meget svækkede patienter forekomme akut kolecystitis uden galdesten (akalkuløs). Symptomdebuten kan ofte være vanskelig at fastslå, men den defineres stringent som det tidspunkt, hvor konstante smerter under højre kurvatur opstår. Samtidigt (eller senere) vil der eventuelt være feber. Forhøjede infektions- og/eller lever-/galdetal er ikke et diagnostisk kriterium. Diagnosen sikres ved transkutan ultralydskanning af abdomen med fund af galdeblæresten, fortykket, lagdelt galdeblærevæg med perikolecystisk ødem (Figur 1) [24]. Patienten vil være palpationsøm og kun sjældent peritoneal. Murphys tegn (palpationssmerter over galdeblæren med respirationspause ved dyb inspiration) er ikke patognomisk for akut kolecystitis [24].

EVIDENSEN

Den tilgængelige evidens fra RCT’er er summarisk vist i Tabel 1. Til og med oktober 2017 var der udgivet i alt 15 RCT’er [6, 9-19, 25-27], hvor man i 12 [6, 9-19] havde angivet laparoskopisk kolecystektomi i forhold til symptomdebut, og derfor er kun de 12 inkluderet i nærværende gennemgang. Kun i syv [6, 9, 10, 15-17, 19] ud af de 12 RCT’er var kriterierne for akut kolecystitis opfyldt. Elleve [6, 9-18] af de 12 studier var af ringe eller moderat metodologisk kvalitet bedømt (af denne artikels forfattere) ud fra et valideret scoringssystem ved laparoskopisk kolecystektomi [28], mens
ét RCT af Roulin et al var af høj kvalitet [19]. I alle 12 RCT’er blev indlæggelsestiden defineret som det samlede antal dage (inklusive både den akutte indlæggelse og indlæggelse i forbindelse med eventuel laparoskopisk intervalkolecystektomi). Fraset i studiet af Roulin et al [19] var primære og sekundære operationsresultater overvejende upræcist defineret, ligesom man i størstedelen af studierne anvendte upræcise statistiske metoder, og der var mangel på statistiske powerberegnin-

ger. Alle RCT’erne var små (Tabel 1).

Tidlig operation i op til fire dage efter symptomdebut

I seks studier blev der udført laparoskopisk kolecystektomi i op til tre dage efter symptomdebut (Tabel 1) [9-14]. I alt blev hhv. 238 og 200 patienter randomiseret til tidlig kolecystektomi og intervalkolecystektomi. Der var ingen signifikant forskel på komplikationer, konvertering eller mortalitet. I tre af studierne [9, 10, 13] fandt man, at den tidlige gruppe havde signifikant længere operationstid (9-18 minutter) end gruppen, der blev opereret med intervalkolecystomi, og i tre andre RCT’er [9, 11, 13] var der signifikant afkortet samlet indlæggelsestid på 3-6 dage. I et RCT af høj kvalitet inkluderede Roulin et al [19] patienter med minimum tre dages symptomer. I alt blev hhv. 42 og 44 patienter randomiseret til operation efter minimum tre dages symptomer vs. laparoskopisk kolecystektomi seks uger efter symptomdebut (Tabel 1). Samlet var der ingen betydende signifikant forskel på operationstid, komplikationer eller konverteringsfrekvens, men der var en signifikant afkortet indlæggelsestid på tre dage ved tidlig kolecystektomi. I et lille RCT af Kolla et al (n = 40) [15] var den eneste forskel mellem tidlig operation (fire dage) vs. intervaloperation signifikant afkortning af indlæggelsestiden på seks dage.

Tidlig operation i op til syv dage efter symptomdebut

I fire RCT’er [6, 16-18] randomiseredes patienterne til laparoskopisk kolecystektomi inden for syv dage efter symptomdebut (n = 201) vs. intervaloperation (n = 197). I tre RCT’er [6, 16, 18] fandt man signifikant længere operationstid (16-32 min) ved tidlig operation end ved laparoskopisk operation, mens man i fire RCT’er [6, 16-18] fandt signifikant afkortet samlet indlæggelsestid (3-5 dage).

Laparoskopisk intervalkolecystektomi

Man har ikke i nogen kliniske undersøgelser set på det optimale kirurgiske vindue for laparoskopisk intervalkolecystektomi efter akut kolecystitis. Data fra RCT’er (Tabel 1) viste samlet set, at ca. 15% af patienterne i venteperioden (oftest 6-12 uger) blev opereret tidligere end planlagt med øget konverteringsfrekvens til følge [6, 12, 16, 17]. Årsagen til subakut operation er uklar. På baggrund af litteraturen vil subakut intervaloperation formentlig give højere risiko for konvertering til åben kolecystektomi end tidlig laparoskopisk kolecystektomi med en relativ risiko på 2,40; 95% konfidens-interval: 1,51-3,82 (beregning baseret på data fra fem RCT’er [6, 12, 16, 17, 19]).

Konservativ behandling med eller uden
perkutan drænage

De kliniske operationsresultater efter konservativ behandling (n = 31) vs. laparoskopisk intervalkolecystektomi (n = 33) er bedst undersøgt i ét RCT (n = 64) [3] og i ét epidemiologisk studie (n = 29.818) [4]. Begge studier viste, at ca. en tredjedel af de konservativt behandlede patienter senere fik foretaget kolecystektomi, ligesom der var betydeligt flere genindlæggelser, galdestensrelaterede komplikationer og endog signifikant øget mortalitet ved konservativ behandling [4].

I de nationale rekommandationer [7, 8] anbefaler man, at perkutan abdominaldrænage anvendes selektivt, når særlige patientspecifikke forhold er gældende (f.eks. ved akalkuløs akut kolecystitis hos svært svækkede patienter). Imidlertid har et systematisk review
af Winbladh et al [29] med betydelig heterogenitet af inkluderede studier vist øget mortalitet ved perkutan
abdominaldrænage.

DISKUSSION

På baggrund af denne litteraturgennemgang synes der ikke at være øget risiko for konvertering til åben operation, komplikationer eller afgørende længere operationstid ved at udvide grænsen for tidlig laparoskopisk kolecystektomi fra fire til syv dage efter symptomdebut af akut kolecystitis. Sammenlignet med intervalkolecystektomi vil gevinsten således være reduktion af længden af det samlede indlæggelsesforløb.

Den tilgængelige litteratur på området er præget af små RCT’er af relativt ringe til moderat metodologisk kvalitet og muliggør derfor ikke definitive konklusioner om fordele og ulemper ved operation syv dage efter symptomdebut. Alligevel hviler konklusionen om at udvide det kirurgiske vindue til syv dage på et betydeligt tungere videnskabeligt fundament end de nationale rekommandationer fra 2002 og 2006 (referenceprogram for behandling af patienter med galdestenssygdomme [7, 8]) om et firedages kirurgisk vindue. Evidensen for de nationale anbefalinger var kun baseret på ét RCT, ét prospektivt og to retrospektive ukontrollerede undersøgelser, og firedagesanbefalingen læner sig derfor op ad et arbitrært valg. I alle nuværende tilgængelige RCT’er udføres laparoskopisk kolecystektomi fra symptomdebut og op til 3-4 dages eller op til syv dages symptomvarighed (mediane antal dage skønnes at være 2-4). Det er uklart, hvor mange patienter der reelt havde en lang anamnese på maksimalt 3-4 dage eller maksimalt syv dage før kolecystektomi.

Endvidere havde ingen af de nærværende RCT’er en konservativt behandlet kontrolgruppe, hvilket kan have påvirket gevinsten af et afkortet antal indlæggelsesdage.

Galdevejslæsioner forekommer i 0,4-0,7% af laparoskopiske kolecystektomier [30]. Ingen af de 12 nævnte RCT’er havde statistisk power til at kunne registrere en forskel i galdevejslæsioner mellem tidlig operation og intervaloperation, og det nødvendige patientantal anslås til ca. 2 × 25.000 patienter i et RCT [5].

I en norsk RCT [3] blev 64 patienter med akut kolecystitis randomiseret til konservativ behandling (n = 31) eller intervalkolecystektomi (n = 33). I studiet anvendte man en stringent definition på akut kolecystitis og havde et veldefineret primært outcome, men manglede en reel powerberegning. Den konservativt behandlede gruppe havde i løbet af den femårige opfølgningsperiode signifikant flere genindlæggelser forårsaget af smerter eller galdestensrelaterede komplikationer end de øvrige patienter (36% mod 19%), og 30% blev kolecystektomeret, uden at forfatterne anførte risikofaktorer for crossover til operation. I et amerikansk observationelt studie [4] med en opfølgningsperiode på to år på en kohorte (n = 29.818) af patienter over 66 år fandt man ved primært konservativ behandling af akut kolecystitis, at risikoen for senere kolecystektomi var 27%, og der var signifikant øget genindlæggelsesfrekvens grundet galdestensrelaterede gener på 38% samt signifikant øget toårsmortalitet. Begge studier [3, 4]
tyder på, at kolecystektomi er en overlegen behandlingsstrategi frem for konservativ behandling af akut kolecystitis.

På trods af de nu mange RCT’er er der stadig behov for store veltilrettelagte RCT’er til endelig afklaring af det optimale vindue for både tidlig og sen intervallaparoskopisk kolecystektomi ved behandling af akut kolecystitis. I fremtidige undersøgelser kunne man med fordel stratificere patienterne efter operationstidspunkt på f.eks. 0-3, 4-7, og 8-10 dage efter symptomdebut. Gennemførelse af et RCT med et nødvendigt patientantal på mange tusinde patienter til analyse af komplikationer er urealistisk. Alternativet må nødvendigvis derfor være store nationale epidemiologiske undersøgelser med datakilder fra de nationale databaser koblet med kliniske informationer fra patientjournaler/epikriser. Det konkluderes, at guldstandard til behandling af akut kolecystitis fortsat er laparoskopisk kolecystektomi. På baggrund af opdateret evidens siden 2002 kan man øge tidspunktet for laparoskopisk kolecystektomi ved akut kolecystitis fra fire til syv dage efter symptomdebut formentlig uden at øge patientrisikoen. Der synes at være behov for en revision af de nationale retningslinjer. Ved store epidemiologiske kontrollerede propensity-justerede studier med klare definitioner på akut kolecystitis og symptomvarighed vil man endeligt kunne supplere (eller revidere) de nugældende anbefalinger.

Korrespondance: Aske Mathias Bohm. E-mail: aske.bohm@gmail.com

Antaget: 30. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. april 2018

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Laura Katrine Buskov, Radiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital, takkes for ultralydbilledet af akut kolecystitis.