Evidensbaserede farmakologiske interventioner inden for intensiv terapi

Intensiv terapi er blandt de mest omkostningstunge sundhedsydelser, som tilgodeser en lille gruppe patienter med en relativ høj mortalitet. Behandling af kritisk syge patienter bør bl.a. derfor være evidensbaseret. Den prospektive, randomiserede og klinisk kontrollerede undersøgelse (RCT) rangerer højest på ranglisten over forskningsmetodologier, når graden af evidens omkring en given intervention skal angives, og der skal udarbejdes anbefalinger.

Inden for intensiv medicin findes der imidlertid kun få interventioner, som er evidensbaserede på grundlag af RCT'er. Det dokumenteres i en nyligt publiceret systematisk litteraturgennemgang, hvor forfatterne gennemgår eksisterende klinisk kontrollerede multicenterstudier inden for intensiv terapi med mortalitet som det primære endepunkt [1]. En del af baggrunden for, at der er så få RCT'er, er, at intensivpatienter udgør en meget heterogen gruppe. Patientmaterialet er derfor ofte begrænset, og krav om informeret samtykke fra ofte inhabile patienter eller deres pårørende kan ikke altid opnås inden for en bestemt tidsramme. Nogle sygdomstilstande er endvidere så sjældne, at patientgrundlaget er for lille til et RCT med en tilstrækkelig styrke inden for en rimelig tidsperiode.

Mens man i RCT'er har kunnet påvise bedret overlevelse ved tidlig målrettet væsketerapi og skånsom respiratorbehandling med lavt tidalvolumen, har farmakologiske interventioner med effekt på overlevelsen af kritisk syge patienter været få. I det følgende beskrives de seneste års vigtigste interventioner, som i RCT'er har vist gunstig effekt på overlevelsen.

Kortikosteroider

Historien er lang omkring kortikosteroidbehandling af patienter med septisk shock. Højdosisglukokortikoider blev introduceret allerede i 1975. Efterfølgende studier kunne dog ikke bekræfte nogen gunstig effekt på mortaliteten. Tværtimod var der en overdødelighed pga. superinfektioner, hvilket ikke er helt overraskende på baggrund af glukokortikosteroidernes immunsupprimerende effekter. Senere - i slutning af 1990'erne - blev lavdosishydrokortison (i fysiologiske doser a 200-300 mg/daglig i fem dage) introduceret i behandlingen af septisk shock. Flere RCT'er og metaanalyser viste en gunstig klinisk effekt (reversal of shock ) og en reduceret mortalitet. Effekten var mest udtalt hos patienter, som ikke responderede på en kortikotropintest, dvs. patienter med binyrebarkinsufficiens.

Behandling med lavdosiskortikosteroider til kritisk syge patienter var dog stadig genstand for diskussion, og det er baggrunden for studiet Corticosteroid therapy of septic shock (CORTICUS) [2].

Studiet involverede 52 intensivafdelinger fordelt over ni lande. Det blev stoppet efter inklusion af 500 af de planlagte 800 patienter. Forfatterne beskriver årsagen som en kombination af for langsom rekruttering af patienter, udløb af fondsmidler og udløb af dato for testmedicin (expire of the trial drug ). Studiet mangler derfor styrke. Ironisk nok manglede forudgående studier også styrke, og det var en af begrundelserne for at gennemføre CORTICUS-studiet. Resultaterne fra studiet viste, at der ikke var nogen effekt på overlevelsen af femdages behandling med hydrokortison. Dog reverteredes shock hurtigere hos patienter, som fik steroid. Effekten var uafhængig af, om patienten responderede på en forudgående kortikotropintest eller ej. Resultaterne fra dette studie har medført, at behandling med lavdosisglukokortioider de fleste steder kun anvendes til patienter med septisk shock, som ikke responderer på behandling med volumen og pressorstoffer.

Aktiveret protein C

Året 2001 var et opsigtsvækkende år inden for intensiv medicin, idet der blev publiceret to store RCT'er, som viste gunstig effekt af medicinsk intervention på overlevelsen hos de mest syge intensivpatienter - patienter med svær sepsis og septisk shock [3, 4].

Aktiveret protein C (APC) dannes endogent ud fra inaktivt protein C, som er en naturligt forekommende substans. Ved septiske tilstande er produktionen af APC nedsat. APC er en komponent af koagulationssystemet. Det har antitrombotiske, fibrinolytiske og antiinflammatoriske egenskaber. Lægemidlet Xigris er rekombinant humant APC, der er fremstillet ved genteknologi fra humane celler, og det har samme egenskaber som humant endogent APC. Xigris blev markedsført i Danmark i 2002 på baggrund af resultaterne fra et internationalt multicenterstudie (PROWESS) [3]. Patienter med svær sepsis blev randomiseret til APC-behandling i 96 timer eller placebo. Patienter med blødningsrisiko blev ekskluderet. Det primære effektmål var 28-dages-mortalitet.

Studiet blev afbrudt efter en interimanalyse, som viste en gunstig effekt på overlevelsen. Resultaterne var overbevisende, idet mortaliteten var 25% i APC-gruppen mod 31% i placebogruppen, dvs. en absolut risikoreduktion på 6,1%, hvilket svarer til et number needed to treat på 16. Xigris blev herefter markedsført som det første lægemiddel med dokumenteret gunstig effekt på de sværest syge intensivpatienter.

I et efterfølgende åbent, ikkerandomiseret studie (ENHANCE) bekræftedes den gunstige effekt på overlevelsen, men der var øget forekomst af alvorlige blødningskomplikationer, som er den eneste bivirkning ved APC-behandling [5]. Herefter fulgte et stort multicenter-RCT (ADDRESS), hvor ACP blev givet til mindre syge patienter (acute physiology and chronic health evaluation (APACHE)-score < 24 versus APACHE-score > 24 i PROWESS-studiet) [6]. Endvidere blev vinduet for inklusion åbnet fra 24 til 48 timer (tid fra patienten opfylder inklusionskriterierne til påbegyndt behandling). Undersøgelsen blev stoppet efter en interimanalyse, der var baseret på 2.640 patienter. Der var ingen effekt på overlevelsen af APC, og der var en højere forekomst af alvorlige blødningskomplikationer i APC-gruppen end i placebogruppen. Et studie, som omfattede børn med svær sepsis (RESOLVE), blev også stoppet pga. af manglende effekt på overlevelsen.

Indikation for behandling med APC er i dag forblevet uændret, som angivet i PROWESS-studiet: De mest syge patienter med svær sepsis eller septisk shock (APACHE-score > 24). Risikoen for blødningskomplikationer udelukker i praksis en lang række patienter.

Intensiv insulinbehandling

I 2001 publicerede Greet van den Berghe et monocenterstudie, hvis resultater stadig er genstand for diskussion og opfølgende undersøgelser [4]. I undersøgelsen, som blev stoppet efter en interimanalyse, der var baseret på omkring 1.500 patienter, inkluderedes hovedsageligt thoraxkirurgiske patienter, som postoperativt blev overflyttet til intensiv terapi. Her blev patienter, som havde behov for > 24 timers intensiv terapi randomiseret til stram blodsukkerkontrol med blodsukkerværdier på 4,4-6,1 mmol/l eller vanligt regimen, dvs. blodsukkeret blev først sænket ved værdier omkring 10-12 mmol/l.

Resultaterne viste en reduceret morbiditet og mortalitet i interventionsgruppen hos de patienter, der havde behov for > 5 dages intensiv terapi. In-hospital -mortaliteten var 7,2% i interventionsgruppen mod 10,9% i kontrolgruppen. Den gunstige effekt på overlevelsen persisterede efter udskrivelse fra hospital. Resultaterne blev genstand for intens diskussion og korrespondancer i videnskabelige tidsskrifter. Kritikpunkterne var bl.a., at det var et ikkeblindet monocenterstudie, en selekteret patientgruppe med lav APACHE-score og at studiet blev stoppet efter en interimanalyse.

Van den Berghes første studie [4] omfattede udelukkende kirurgiske intensivpatienter, som på mange måder adskiller sig fra medicinske patienter. I 2006 publicerede hun det efterspurgte studie med medicinske intensivpatienter [7]. Intervention var som i det første studie. Resultaterne viste, at stram blodsukkerregulering ikke havde effekt på mortaliteten, mens morbiditeten var reduceret i forhold til kontrolgruppen. Hos patienter med behov for mere end tre døgns intensiv terapi var mortaliteten dog reduceret, mens den var øget hos de patienter, der blev udskrevet inden for tre døgn. Sidstnævnte fund har naturligvis efterladt en række spørgsmål, som stadig er ubesvarede. Skal man sænke blodsukkeret hos intensivpatienter til fasteværdier, eller skal man tillade lidt højere værdier for at undgå hypoglykæmi, som er en frygtet komplikation til insulinbehandling. Hvornår i sygdomsforløbet skal man intervenere med stram blodsukkerregulering. Fra første indlæggelsesdag på intensivafdeling eller først efter 3-5 dage?

Efterfølgende er der publiceret andre studier, som ikke har givet svar på spørgsmålene. VISEP-studiet er et tysk ikkeblindet multicenter-RCT, hvor intensivpatienter blev randomiseret til stram blodsukkerregulering [8]. Studiet blev lukket efter en interimanalyse, der viste samme mortalitet i de to grupper, mens der var en højere forekomst af hypoglykæmi i interventionsgruppen. Et andet europæisk multicenterstudie - European Glucontrol Trial - blev også stoppet primært pga. af en høj frekvens af hypoglykæmi [9]. De to sidstnævnte studier mangler således styrke til at afgøre, om stram blodsukkerregulering har nogen gunstig effekt på mortaliteten. Et igangværende studie, der omfatter 5.000 patienter i Australien og New Zealand, vil forhåbentlig kunne afklare i hvilket niveau blodsukkeret skal ligge hos kritisk syge patienter.

Siden van den Berghes opsigtsvækkende publikation i 2001 har man sænket blodsukkerniveauet hos intensivpatienter sammenlignet med tidligere, hvor man accepterede højere værdier, før man intervenerede med insulin. Den øvre grænse ligger de fleste steder omkring 8 mmol/l og ikke på 6,1 mmol/l, som i van den Berghes studie.

Konklusion

Overraskende få farmakologiske interventioner har i klinisk kontrollerede undersøgelser vist øget overlevelse hos kritisk syge patienter. De få interventioner har kun haft gunstig effekt hos de mest syge patienter med svær sepsis eller septisk shock.

Velgennemførte observationelle studier (klinisk epidemiologiske studier), der var baseret på offentlige registre og kliniske databaser, har vist god overensstemmelse med resultaterne fra RCT'er [10]. Med en velregistreret befolkning udgør Danmark og resten af Skandinavien en ideel base for klinisk-epidemiologiske undersøgelser, som kan supplere RCT'er.

Else Kirstine Tønnesen , Anæstesiologisk-intensiv Afdeling, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.
E-mail: elsetoen@rm.dk

Antaget: 21. december 2008

Interessekonflikter: Ingen