Akademisk afhandling
Experimental studies of pneumococcal meningitis
4. dec. 2009
2 min.
Denne disputats udgår fra Statens Serum Institut i samarbejde med Copenhagen HIV Programme (CHIP) og Danish Research Center for Magnetic Resonance Imaging (DRCMR) mellem 2001 og 2007.
Man har i tidligere studier påvist, at det inflammatoriske respons ved alvorlige infektioner bidrager til forværring af sygdom og dårlig prognose trods effektive antibiotika.
Vores formål var at undersøge og afklare, hvorledes sygdomsforløbet ved pneumokokmeningitis påvirker den lokale intrakranielle infektion og associerer systemisk infektion og inflammation.
De eksperimentelle arbejder tog udgangspunkt i udviklingen af en model for pneumokokmeningitis hos rotter. Kliniske endpoints blev evalueret med scorer og endeligt outcome. Høreskader blev undersøgt med otoakustisk emission og in vitro- og in vivo-hjerneskade med histologi og magnetisk resonans (MR). MR muliggjorde undersøgelse af flere patofysiologiske forhold ved meningitis (hjerneødem, blod-hjerne-barriere (BBB) nedbrydning, hjerneskade og hydrocefalus).
En modulering af det inflammatoriske respons blev opnået ved terapi-start før infektion med: 1) granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF)-behandling, der øger antal leukocytter, 2) selektinblokade, der reducerer leukocytakkumulation omkring meninges, og 3) serotypespecifikt antistof, der øger systemisk bakteriel fagocytose.
Studierne viste en dobbeltrolle for det inflammatoriske respons. Hvor fokal hjerneskade var relateret til meningeal inflammation og infektion, var klinisk sygdom og outcome relateret til den systemiske infektion. Systemisk sygdom bidrog væsentligt til BBB-nedbrydning og ekspansion af ventrikler. Forbedring af det systemiske respons begrænsede udviklingen af bakteriæmi og forbedrede outcome, men var uden betydning for udviklingen af hjerneskade. Resultaterne tyder på, at meningitissequelae er en konsekvens af lokale komplikationer, mens systemisk infektion øger risikoen for død.
Forståelse af sammenhæng og gensidig påvirkning mellem sepsis, intrakranielt tryk, ventrikelstørrelse og hjerneødem kan bidrage til optimeret behandling af disse komplikationer, f.eks. via øget systemisk sygdomskontrol.
Nye behandlingsstrategier til forbedring af overlevelse og neurologiske sequelae efter pneumokokmeningitis skal findes ved at identificere de patogene faktorer, der initierer et ekstensivt lokalt og systemisk inflammatorisk respons. Identifikation af forskelle i genom- og proteinekspression imellem serotyper eller identiske serotyper med forskellig virulens er essentielt.
Sygdomsforebyggelse med vacciner er fortsat væsentlig for at reducere forekomsten af pneumokokmeningitis.
Kliniske randomiserede forsøg med nye behandlingsstrategier med bakteriostatiske antibiotika, antioxidanter eller mere specifikke antiinflammatoriske midler er mulige inden for en nær fremtid.