Fæcestransplantation som behandling af Clostridium difficile-infektion, colitis ulcerosa og metabolisk syndrom

Det har længe været kendt, at den menneskelige tarm huser milliarder af bakterier. Dette samfund bliver for tiden hyppigt beskrevet, og det står nu klart, at der langtfra blot er tale om et snyltersamfund på tålt

ophold.

Tidligere har en egentlig karakteristik af vores tarmflora været begrænset til, hvad man kunne påvise ved forskellige dyrkningsmetoder, men med den nyeste DNA-sekventeringsteknologi får vi i disse år indblik i et kolossalt, mangeartet og evolutionært veladapteret bakterielt samfund, kaldet mikrobiomet, der i genomisk diversitet og antal celler overgår vores eget [1]. Ved eftertanke giver denne evolutionære adaptation også god mening: Et mikrobiom, der stresser sin vært mindst muligt eller endog hjælper denne til et længere liv, vil blive selekteret frem for et, der gør værten syg.

Mikrobiomet beskrives i dag ofte som et »organ i organet«, hvilket skyldes dets mangeartede funktioner, der inkluderer udkonkurrering af invaderende patogener, nedbrydning af ufordøjelige makromolekyler og produktion af K-vitamin, kortkædede fedtsyrer mv. [2]. Mikrobiomet er selv afhængigt af induktion af den orale tolerans tidligt i livet, men denne præsentation af antigener for det unge immunsystem kan også ses som en slags sparringspartner for immunapparatet, der kan medvirke til at sikre en større grad af tolerance over for f.eks. allergener [3, 4].

Tarmen er i føtallivet steril, hvilket medfører,

at ens tarmflora først tilkommer ved fødslen og i den første postnatale periode. Følgelig »arves« tarmfloraen fra ens forældre og andre, der omgiver barnet umiddelbart efter fødslen. I denne første tid etableres et stabilt samfund, der præges af kosten, og hvis sammensætning ikke umiddelbart uden unormale påvirkninger som f.eks. antibiotikabehandling lader sig ændre senere hen [5]. En sådan ændring kan dog i forskellige kliniske situationer være ønskværdigt og er da også blevet en etableret procedure: Rekolonisering via fæcestransplantation får i disse år større opmærksomhed inden for klinisk praksis.

FÆCESTRANSPLANTATION SOM METODE

Fæcestransplantation er første gang beskrevet i medicinsk litteratur i 1958 af Eiseman et al [6] og har siden optrådt sporadisk i litteraturen. Fæcestransplantation er i dag en kendt om end ikke specielt udbredt praksis i den vestlige verden, særligt i Holland, USA og Finland.

I Danmark er antallet af fæcestransplantationer, som er beskrevet i litteraturen, yderst sparsomt. Den anvendte metode i 1958 var installation af opslæmmet fæces fra en rask donor introduceret som lavement og efterfølgende retention af opløsningen, og dette udgør i dag én af tre anvendte metoder. De to andre er hhv. ved installation gennem nasogastrisk kateter og installation ved koloskopi. Effekten har vist sig at være den samme uanset installationsvej [7], og alle tre metoder har hver deres fordel: Lavement og retention kan udføres i hjemmet, nasogastrisk kateter er mindre invasivt end koloskopi, men også mindre æstetisk [8]. Koloskopimetoden muliggør samtidig diagnose af evt. inflammatoriske tarmsygdomme, cancer mv. Før transplantationen vil man typisk hæmme patientens egen tarmflora vha. antibiotika for at øge chancen for en succesfuld rekolonisering.

Endelig bør donor og dennes fæces forud for behandling screenes for patogener, bl.a. hiv, hepatitis, Clostridium difficile-toksin, parasitter mv.

FÆCESTRANSPLANTATION I PRAKSIS

Fæcestransplantation er i praksis primært beskrevet som behandling inden for tre forskellige sygdomme: C. difficile-infektion, metabolisk syndrom og colitis ulcerosa.

Clostridium difficile-infektion

Den absolut mest udbredte brug af fæcestransplantationer finder i dag sted som behandling af tilbagevendende infektion med C. difficile. Gennem de seneste 20 år er C. difficile blevet en stadig hyppigere forekommende nosokomiel infektion, der er årsag til antibiotikaassocieret diarré. Behandling med f.eks. rifampicin og/eller moxifloxacin har medført en øget resistens, især med fremkomsten af den hypervirulente såkaldte CD027-stamme, der er sværere at

behandle, men som dog responderer på oral vancomycinbehandling [9]. Et behandlingsforløb af en

C. difficile-infektion vil typisk enten være en engangsaffære eller et yoyoforløb med opblussen af symptomer efterfulgt af vancomycinbehandling og gentagen opblussen efter seponering af antibiotika. Det er i den sidstnævnte situation, at fæcestransplantation har sin berettigelse. Den hypotetiserede mekanisme bag behandlingen er, at C. difficile etablerer sig pga. manglende konkurrence fra et velfungerende mikrobiom, hvilket kan skabes ved at genetablere en normal tarmflora meget lig den, patienten havde før sygdomsudviklingen [10]. Denne behandlingsstrategi er beskrevet mange gange i litteraturen [11], men altid som retrospektive caseundersøgelser. Den største af disse er udført af Mattila et al [12] i 2012. Her blev 70 finske patienter behandlet med fæcestransplantation, og udfaldet i form af tilbagevenden af C. difficile-infektion efter konventionel vancomycinbehandling blev sammenlignet med udfaldet hos deltagere fra et andet studie [13]. Resultatet viste det samme som tidligere undersøgelser og talte for sig selv: 23-25% (hhv. 13/55 og 27/106) oplevede tilbagefald ved behandling med vancomycin sammenlignet med 0-10% (34/70 og 36/70) behandlet med fæcestransplantation (Figur 1).

Manglen på randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg har været et problem for kredibiliteten af fæcestransplantation som behandling. Et hollandsk forsøg fra 2013 har som det første af sin slags forsøgt at gøre op med dette. van Nood et al har således netop publiceret resultater for et sådant studie [14], og resultaterne lægger sig op af casestudierne: Fæcestransplantation udmærker sig ved en signifikant bedre procentdel af patienter, der oplever total resolution af deres symptomer sammenlignet med kontrolgrupper behandlet med vancomycin med eller uden lavement (Figur 2): p < 0,001 for fæcestransplantation sammenlignet med vancomycinbehandling med og uden lavement.

Metabolisk syndrom

Det giver intuitivt mening, at der er tæt korrelation mellem kosten og sammensætningen af vores tarmflora. Turnbaugh et al påviste i 2006 at obese mutantmus (ob/ob) har en markant anderledes fordeling af bakteriestammer end vildtypemus [15]. Man transplanterede tarmfloraen fra ob/ob-musene til slanke donormus på almindelig kost, og disse havde en mere energifattig afføring målt ved bombekalorimetri end kontroller, svarende til et øget energioptag som følge af deres tarmflora. Det er efterfølgende vist, at tarmfloraens sammensætning forstået som den kvantitative fordeling af de enkelte bakteriestammer ændres ved et skift i kosten efter blot en enkelt dag [16]. Det er på denne baggrund interessant at undersøge, om human fæcestransplantation fra slanke donorer til overvægtige patienter med metabolisk syndrom kan inducere vægttab og evt. nedsat insulinresistens. Vrieze et al efterprøvede i 2012 denne hypotese,

og resultatet var bemærkelsesværdigt [17]: Fæcestransplantationerne inducerede ikke vægttab,

men nedsatte til gengæld insulinresistensen. Dette fund bevidner, at tarmfloraen har indflydelse på insulinfølsomheden i kroppen, da den nedsatte insulinresistens jo netop ikke var induceret af et vægttab. Hvorvidt denne ændring er varig, er dog usikkert. Dels pga. den i forvejen etablerede orale tolerans, der muligvis vil »dreje« tarmfloraen, så den kommer til at ligne den tidligere over tid. Dels pga. patienternes behov for varig kostændring, som formentlig i sig selv vil medføre et vægttab og/eller nedsat insulinresistens.

Colitis ulcerosa

I 1989 fremkom den første artikel om fæcestransplantation som behandling for colitis ulcerosa. Der var tale om et caseforsøg med blot én patient, Justin D. Bennett, der var læge i Kansas [18]. Efter i årevis at have lidt af colitis ulcerosa hørte Bennett om fæcestransplantation som behandling for pseudomembranøs kolitis (en følgesygdom af C. difficile-infektion). Han forsøgte sig med lavement og efterfølgende retention af donorfæces, hvilket i løbet af en uge gjorde ham symptomfri og muliggjorde seponering af al antiinflammatorisk medicin. Inspireret af denne publikation udførte Borody et al i 2003 et casestudie med seks patienter i alderen 25-53 år [19]. Samtlige seks patienter undergik behandling med gentagne fæcestransplantationer over fem dage og blev herefter fulgt over en periode på fire måneder. De seks patienter havde ved koloskopi og patologisk undersøgelse fået stillet diagnosen colitis ulcerosa, og alle oplevede komplet resolution efter fire måneders opfølgning.

I den efterfølgende tid blev patienterne alle fulgt op i mindst et år, og alle forblev de symptomfri. Colitis

ulcerosa er en autoimmun sygdom med ukendt ætiologi, men det kunne hypotetiseres, at både sygdommen og fæcestransplantationens gunstige virkning skyldtes samspillet mellem immunforsvar og tarmflora. Det er i den forbindelse interessant at undersøge, hvorledes patienternes etablerede orale tolerans vil påvirke dette samspil på lang sigt.

Et samlet materiale på syv specifikt udvalgte cases kan ikke klassificeres som statistisk valide resultater. Hvis man anskuer de syv cases som stikprøver fra en større population, kan man jo have været »heldig« at stikke ned i en gruppe respondenter og uvilligt have undgået en gruppe af ikkerespondenter. Ikke desto mindre er resultatet interessant, ikke mindst fordi denne behandling sigter mod colitis ulcerosas mulige ætiologi og ikke blot de inflammatoriske manifestationer, som er fokus for al anden medikamentel behandling af sygdommen.

PERSPEKTIV

Fæcestransplantation er i øjeblikket et relativt ukendt fænomen, men potentialet for, at denne behandling kommer til at indgå i en klinisk sammenhæng, er til stede. Dette hænger til dels sammen med det stigende antal patienter, der lider af de ovennævnte sygdomme, men det skyldes i særdeleshed, at metoden er så sikker. Komplikationer opstået i forbindelse med fæcestransplantationer er i næsten samtlige publikationer på området beskrevet som negligeable. Man kan således argumentere for, at patienterne i bedste fald vil opleve bedring med denne metode og i værste fald ikke er værre stillet, end de var før behandlingen.

I forbindelse med donation af fæces til transplantation skal risikoen for overførsel af patogener selvfølgelig inddrages. Ud over de ovennævnte patogener, der i praksis screenes for, er der mulighed for, at donorfæces indeholder patogener, der ikke hos modtageren vil manifestere sig i akutte symptomer. Da fæcestransplantation ydermere må siges at være

meget lavpraktisk, foreligger der også en risiko for manglende screening og overførsel af patogener ved eventuelle »hjemmetransplantationer«.

Det at overføre et fremmed menneskes fæces til sin egen tyktarm er i sagens natur uæstetisk (og vedhæftet en vis yuck factor [8]) og bør som sådan ikke påføres patienter uden indikation, hvilket selvfølgelig bør indgå i lægens overvejelse af mulige behandlingsregimer, men for patienter med fremskreden, gentagen C. difficile-infektion eller udpræget colitis ulcerosa vil en sådan behandling næppe være særlig frastødende sammenlignet med deres øjeblikkelige sygdomstilstand. I den forbindelse kan det nævnes, at indgift af udvalgte bakteriespecies som et mere defineret og æstetisk alternativ til fæcestransplantationer er prøvet i forbindelse med antibiotikaassocieret diarré med gode resultater [20]. Endelig er det heller ikke utænkeligt, at fæcestransplantation vil blive populariseret under en helt ny form, f.eks. som frysetørret, indkapslet pulver, der indtages oralt eller som suppositorium. Dette produkt er da også under udvikling, bl.a. i England [21].

Som med al anden ny behandling kræves der fortsat nye og større randomiserede, kontrollerede forsøg for hver af de mulige sygdomme, hvor fæcestransplantation kan overvejes, før denne metode for alvor kan slå igennem. Sådanne undersøgelser er under udarbejdning, bl.a. vil en canadisk gruppe undersøge fæcestransplantation sammenlignet med pulsativt administreret vancomycin til behandling af

C. difficile-infektion [22]. Fæcestransplantationer kunne altså, i kraft af nye og større undersøgelser, godt tænkes at blive en del af klinisk praksis inden for en overskuelig fremtid.

KORRESPOndance: Jeppe West Carstensen, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Panum Instituttet, Københavns universitet, Blegdamsvej 3B, 2200 København N.

E-mail: tpv928@alumni.ku.dk

Antaget: 28. juni 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. august 2013

Interessekonflikter: