Fækal mikrobiota-transplantation til behandling af tarmlidelser

Fækal mikrobiota-transplantation (FMT) betegner overførsel af afføring fra en rask donor til en patient med en sygdom med forstyrrelser i tarmens mikrobiota. Med FMT søges tarmens mikrobiota genoprettet eller ændret til en mere hensigtsmæssig sammensætning i håb om, at dette vil kurere eller bedre sygdommen.Selvom FMT først har vundet frem i den moderne
lægevidenskab i de seneste år, er det ikke nogen ny behandling. Allerede i det fjerde århundrede blev FMT beskrevet inden for kinesisk medicin og fra det 17. århundrede inden for veterinærmedicin. I 1958 beskrev en amerikansk mave-tarm-kirurg, hvordan fire patienter med pseudomembranøs kolitis – en betændelsestilstand i colon der i dag er en kendt manifestation ved Clostridium difficile-infektion – blev kureret vha. FMT [1]. Over de seneste 10-20 år er der sket en stor udvikling i vores viden om tarmens mikrobiota og dens betydning. Denne udvikling har været betinget af store fremskridt inden for metoder til identificering af mikroorganismer. Tidligere var identifikationen udelukkende baseret på dyrkning, men nu er det blevet muligt at anvende avancerede DNA- og RNA-baserede teknikker, hvormed man ikke bare kan identificere mikroorganismerne, men også deres funktioner. Store projekter som det amerikanske Human Microbiome Project og det europæiske MetaHIT har gjort det muligt at kortlægge mikrobiomet og påvise mulige sammenhænge med sygdomme og tilstande som f.eks. fedme [2].

Den nye viden om mikrobiotaens betydning for sundhed og sygdom har gjort FMT til et populært emne i international forskning, men der er også stor bevågenhed fra medier, patienter og pårørende. Flere og flere patienter efterspørger FMT som behandling, men der er fortsat mange læger, der ikke kender til behandlingen.
I en statusartikel i Ugeskrift for Læger i 2014 blev fæcestransplantation og mulige indikationer beskrevet [3]. Der er sket meget på området siden da, og fækal transplantation er nu implementeret som behandlingsmetode ved recidiverende C. difficile-infektion flere steder i Danmark. FMT har været forsøgt ved mange forskellige tilstande, bl.a. overvægt, diabetes, hepatisk encefalopati og multipel sklerose. I denne artikel fokuserer vi på tre gastrointestinale lidelser: recidiverende C. difficile-infektion, inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og colon irritabile. Det er ved disse sygdomme, der er stor efterspørgsel fra patienternes side, og hvor der er mest viden om FMT som behandling.

Med denne artikel ønsker vi at give klinikere en overordnet viden om fækal transplantation som behandlingsmetode samt viden om, hvilke patienter der kan have gavn af behandlingen.

DONORUDVÆLGELSE

Fæcesdonorer kan være individuelle patientvalgte, f.eks. pårørende, eller ukendte donorer. Sidstnævnte letter processen for patient og læge og giver desuden en øget effektivitet og kapacitet, da man kan bruge bidrag fra en enkelt donor til behandling af mange patienter. Der anvendes typisk kun en enkelt donor pr. FMT med mulighed for at skifte donor ved behandlingssvigt og efterfølgende nye behandlingsforsøg. I et nyligt publiceret studie anvendte man dog en blanding af fæces fra multiple donorer for at opnå større mikrobiel diversitet i den indgivne mikrobiota [4]. Anvendelse af multiple donorer er dog ikke velundersøgt.

I en europæisk konsensusrapport om klinisk anvendelse af FMT [5] anbefales det, at donorerne udvælges på baggrund af grundige oplysninger om tidligere sygdomme, gastrointestinale symptomer og lidelser, risikofaktorer for overførsel af infektionssygdomme og forbrug af medicin, der kan påvirke tarmens mikrobiota. Potentielle donorer skal testes i form af både blodprøver og fæcesprøver (Tabel 1).

Flere steder i Danmark er der etableret donorfæcesbanker med frosset prætestet materiale klar til brug.

ADMINISTRATIONSMETODER

FMT kan indgives på flere måder (Figur 1). Administrationsmetoderne har forskellige fordele og ulemper, men ser alle ud til at være effektive. I en metaanalyse har man fundet en lidt højere effekt ved applicering med koloskop [6], men kun i et enkelt forsøg med 20 deltagere har man sammenlignet metoder direkte, og her har man ikke kunnet påvise en signifikant forskel mellem koloskopi og nasogastrisk sonde [7]. I en spørgeskemaundersøgelse blandt ambulante patienter var nedre administration det foretrukne, men også perorale kapsler var attraktive [8]. Valget af metode beror således primært på tilgængelighed og holdning.

FÆKAL MIKROBIOTA-TRANSPLANTATION
TIL PATIENTER MED RECIDIVERENDE
CLOSTRIDIUM DIFFICILE-INFEKTION

C. difficile-infektion er en primært sygehuserhvervet mave-tarm-infektion med et klinisk forløb, der spænder fra mild forbigående diarré over pseudomembranøs kolitis til fulminant toksisk megacolon og død. 20-60% af patienterne får et eller flere recidiver, som kan være en stor behandlingsmæssig udfordring [9, 10]. C. difficile-infektion, og især recidiverende C. difficile-infektion, skyldes dysbiose, altså en forstyrrelse i sammensætningen af tarmens mikrobiota. Tarmen bliver således mindre modstandsdygtig over for patogener. Dysbiosen opstår bl.a. efter antibiotikabehandling og forværres og vedligeholdes ved de gentagne antibiotikakure, der gives som behandling af C. difficile-infektionen [11]. Målet med FMT er at bryde denne onde cirkel og genoprette en sund og divers mikrobiota. I 2013 udgav en hollandsk gruppe resultater fra et randomiseret kontrolleret forsøg, som viste en overlegen effekt af FMT til patienter med recidiverende C. difficile-infektion ved sammenligning med standardbehandling med vancomycin (helbredelsesrate: 81% vs. 31%) [12]. I 2015 efterviste en italiensk gruppe dette med et tilsvarende resultat (helbredelsesrate: 90% vs. 26%) [13].

FÆKAL MIKROBIOTA-TRANSPLANTATION TIL
PATIENTER MED INFLAMMATORISK TARMSYGDOM OG RECIDIVERENDE CLOSTRIDIUM DIFFICILE-
INFEKTION

Patienter med IBD har en øget risiko for C. difficile-
infektion og recidiverende C. difficile-infektion. Infektionen påvirker sygdomsforløbet negativt med en øget risiko for opblussen af den inflammatoriske tarmsygdom, indlæggelse, behov for kirurgi og øget medicinering. Samtidig ses der øget mortalitet hos disse patienter [14, 15]. I et nyligt publiceret studie var succesraten ved FMT hos patienter med samtidig IBD og C. difficile-infektion lavere end hos patienter uden IBD (74% vs. 93%). 25% af patienterne med samtidig IBD fik opblussen af deres inflammatoriske tarmsygdom efter FMT. Til gengæld var effekt af FMT associeret med bedre sygdomskontrol ved langtidsopfølgning [16]. I to studier med fokus på sikkerheden ved FMT til patienter med IBD har man ikke fundet tegn på øget risiko. I det ene studie oplevede 14% af patienterne opblussen i IBD
efter FMT. Det er dog uvist, om dette skyldes FMT-
behandlingen, C. difficile-infektion eller sygdommens naturhistorie [15, 17].

FÆKAL MIKROBIOTA-TRANSPLANTATION TIL
PATIENTER MED INFLAMMATORISK TARMSYGDOM

Ændringer i tarmens mikrobiota er identificeret som en mulig drivende faktor i inflammationsprocessen ved colitis ulcerosa og morbus Crohn [18]. Såfremt FMT kan revertere dysbiosen, kan FMT have en plads i behandlingen af disse sygdomme.

Behandling af IBD med FMT blev beskrevet for første gang i 1989 af en læge, som havde colitis ulcerosa og behandlede sig selv med FMT via lavement [19]. Siden er behandlingen beskrevet i flere kasuistikker og i små, ukontrollerede, prospektive studier uden kontrolgruppe med en samlet succesrate på 36% [20].

Der er til dato publiceret tre dobbeltblindede, randomiserede kontrollerede forsøg med FMT til behandling af colitis ulcerosa [4, 21, 22]. I to af disse forsøg påviste man en gavnlig effekt af FMT i forhold til placebo, mens man i det sidste ikke kunne vise nogen signikant forskel på behandling og placebo (Tabel 2).

Der er ikke publiceret kontrollerede forsøg af FMT som behandling af morbus Crohn.

Forskningsaktiviteten på området er dog høj, og på www.clinicaltrials.gov var der i marts 2017 registreret 17 aktive randomiserede kliniske forsøg.

FÆKAL MIKROBIOTA-TRANSPLANTATION
TIL PATIENTER MED COLON IRRITABILE

Colon irritabile kendetegnes ved kroniske mavesmerter, afføringsforstyrrelser og oppustethed uden fund af en organisk årsag. Ætiologi og patogenese er ukendt, men der er formentlig tale om et multifaktorielt sammenspil, hvor tarmens mikrobiota kan have en rolle [23].

Undersøgelser af mikrobiotaen ved colon irritabile er af svingende kvalitet og udført med få patienter, men i mange studier har man fundet varierende grader af dysbiose ved sammenligning med raske kontrolpersoner. FMT kan således potentielt være effektivt til behandling af colon irritabile [23].

Vores viden om FMT til behandling af patienter med IBS er begrænset til få og små kasuistikker [24-28]. Der findes ingen kontrollerede forsøg på området, og der er således et stort udækket behov for blindede, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg.

På www.clinicaltrials.gov var der i marts 2017 registreret ni aktive, dobbeltblindede, randomiserede, kliniske forsøg, blandt andet i Danmark. Indtil der foreligger resultater fra sådanne forsøg, kan FMT-behandling af patienter med colon irritabile ikke anbefales til klinisk brug.

BIVIRKNINGER VED
FÆKAL MIKROBIOTA-TRANSPLANTATION

Efter at have fået FMT beskriver mange af patienterne, at de har milde gastrointestinale bivirkninger i det første døgn. Der er dog også beskrevet mere sjældne alvorlige tilfælde af mulige bivirkninger af FMT (Tabel 3) [29].

Vores viden om mulige bivirkninger af FMT stammer primært fra ukontrollerede serier, og det er uvist, om de kan tilskrives behandlingen. Der er ikke foretaget systematisk registrering af bivirkninger, sådan som det sker ved nye lægemidler, og vores erfaringer beror primært på data fra behandling af recidiverende C. difficile-infektion. Viden om bivirkninger hos andre patientgrupper, herunder patienter med IBD og colon irritabile, er meget begrænset, og det er muligt, at disse patienter har en anden risikoprofil.

Da der er tale om en forholdsvis ny behandling, er der endnu ingen viden om eventuelle langtidsfølger.
I teorien kan FMT føre til udvikling af kroniske sygdomme, som er associerede til ændringer i tarmens mikrobiota, såsom overvægt, diabetes, coloncancer, IBD og colon irritabile. Om end denne risiko er teoretisk, må den manglende viden på området indgå i overvejelserne, særligt hvis indikationen for FMT udvides til at omfatte yngre patientgrupper.

KONKLUSION

FMT er en veldokumenteret og veletableret behandling til patienter med recidiverende C. difficile-infektion.
Behandlingen udføres flere steder i Danmark, og der er flere steder etableret donorfæcesbanker med frossent materiale. Donorudvælgelse og administrationsmetoder vil formentlig blive forfinet de kommende år. Indgift af frysetørret fæces med perorale kapsler virker
lovende. En anden mulighed er indgift af en standardiseret bakteriekultur (rektal bakteriel instillation) [30]
i stedet for fæces.

Patienter, der har både recidiverende C. difficile-
infektion og IBD, kan have gavn af behandlingen, men det er muligt, at disse patienter har en anden risiko for negative følgevirkninger end patienter med recidiverende C. difficile-infektion alene.

Området er præget af en stor forskningsaktivitet, og resultaterne fra mange igangværende forsøg af FMT til andre tarmsygdomme – særligt inflammatorisk tarmsygdom og colon irritabile – afventes. Indtil videre må behandling af disse sygdomme med FMT dog betragtes som eksperimentelt og kan ikke anbefales til almindelig klinisk brug.

Korrespondance: Anne A. Rode. E-mail: aala@regionsjaelland.dk

Antaget: 3. maj 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 31. juli 2017

Interessekonflikter: ingen.