Familiær kolorektal cancer

Resultater af tvillingestudier indicerer, at ca. 35% af alle kolorektale cancere (KRC) er opstået på baggrund af en arvelig disposition. Vi har endnu kun detaljeret viden om nogle af de tilfælde, der kan tilskrives en monogen, højpenetrant arvelig disposition, og de udgør formentlig højst 5% af alle KRC.

De bedst beskrevne gener, hvori mutationer disponerer for KRC er: APC der koder for et protein, der har betydning for regulering af transkription og dermed for cellecyklus og adhæsion; MYH, hvis produkt har betydning for base excision repair; LKB1 , der koder for en serin-threonin-kinase; SMAD4 og BMPR1A , der koder for stoffer involveret i signaltransduktion fra receptorer i cellemembranen til cellekernen og MSH2 , MLH1, MSH6, MLH3, PMS1 og PMS2 , der koder for seks forskellige proteiner, der har betydning for reparation af såkaldte DNA-mismatches , hvorfor disse gener kaldes DNA-mismatch-repair -gener (MMR-gener) [1, 2].

Klinik og genetik

Familiær adenomatøs polypose (FAP) er karakteriseret ved udvikling af > 100 kolorektale adenomer i 10-20-års-alderen og ekstrakoloniske manifestationer, bl.a. desmoider og duodenale adenomer. Polypose giver oftest ingen symptomer. Uden behandling udvikles der hos alle KRC, der kan give anledning til blødning, slimafgang per anum, diare og lette abdominalsmerter. Som følge af screening har kun 3% af de asymptomatiske FAP-patienter KRC ved diagnosetidspunktet, sammenlignet med 67% af de patienter, der er diagnosticeret pga. symptomer. Desmoider og duodenalt karcinom er nu til dags hyppigere dødsårsager end KRC [3].

I cirka 80% af familier med FAP kan der påvises mutation i det ene allel af APC , se også Tabel 1 [1]. Ved FAP er nymutationsraten ca. 20%. Nu til dags har under 0,1% af alle patienter med KRC i Danmark FAP [3].

Fænotypen ved MYH -associeret polypose er typisk 1-100 kolorektale adenomer og formentlig en tilsvarende risiko for KRC som ved FAP [2]. Arvegangen er autosomal recessiv. Diagnosen stilles indtil videre kun, når der påvises mutationer i MYH . Penetransen for KRC er stadig usikker, men synes at være høj.

Peutz-Jeghers syndrom (PJS) nedarves autosomalt dominant og er kendetegnet ved hamartomatøse polypper med en karakteristisk histologi og pigmentering i hud og slimhinder. Polypperne forekommer hyppigt i tyndtarmen, men ses i hele gastrointestinalkanalen. Det hyppigste symptom er intussusception, som kan føre til omfattende tarmresektion med risiko for korttarmssyndrom. Den samlede livstidsrisiko for cancer er formentlig ca. 50%. Ved PJS er risikoen for cancer størst i gastrointestinalkanalen, men der er også en signifikant øget risiko for cancer i bl.a. mammae, ovarier, cervix uteri, lunger, pancreas og endometriet. I ca. 60% af familierne kan der påvises mutation i LKB1 [1, 4].

Juvenil polypose (JP) arves også autosomalt dominant og er karakteriseret ved > 3 juvenile kolorektale polypper, juvenil polypose i hele gastrointestinalkanalen eller en juvenil polyp og en familieanamnese med JP. Der er en øget hyppighed af medfødte misdannelser f.eks. kardiovaskulære og gastrointestinale samt mental retardering. Blødningsanæmi ses hyppigt. Livstidsrisikoen for KRC angives at være 20-70%, og risikoen for cancer i den øvre gastrointestinalkanal angives at være ca. 40%. Mutation i SMAD4 eller BMPR1A kan påvises i ca. 40% af de familiære tilfælde af JP [1, 4].

Ved hereditær nonpolyposis kolorectalcancer (HNPCC) er medianalderen for dem, der får konstateret KRC, 45-50 år, og der er en øget forekomst af højresidige coloncancere og synkron/metakron KRC. HNPCC blev i slutningen af 1980'erne defineret ved Amsterdam I-kriterierne med det sigte at kortlægge gener, der disponerer for KRC, og etablere screening. Kriterierne er imidlertid for snævre til klinisk brug, og flere alternative er etableret [1]. Det er vist, at profylaktiske undersøgelser (koloskopi e.l.) er relevant også i familier, der ikke opfylder de snævre kriterier [3].

Der er øget forekomst af cancer i endometriet, øvre urinveje, ventrikel, tyndtarm, ovarier, galdeveje og hjerne samt hyppigt adenomer, der er større, mere villøse og dysplastiske end sporadiske adenomer. HNPCC skønnes at være ansvarlig for 2-5% af alle KRC [5-7].

HNPCC nedarves autosomalt dominant. I mindre end halvdelen af de diagnosticerede familier kan der påvises en mutation i et MMR-gen, langt oftest MSH2, MLH1 eller MSH6 . Tumorerne har ofte, men ikke altid, påviselig defekt mismatch repair i form af mikrosatellitinstabilitet (MSI) og manglende immunohistokemisk farvning (IH) af et eller flere MMR-proteiner. MSI eller manglende IH ses også i ca. 15% af de sporadiske KRC, og resultatet af disse analyser skal derfor altid sammenholdes med familieanamnesen [1].

Livstidsrisikoen for KRC hos en person, der bærer en mutation i et MMR-gen, angives at være 30-100%, og for endometriecancer angives den at være 30-60% [8]. Mutationer, der påvises i familier undersøgt på grund af ophobning af HNPCC-relaterede cancere, har gennemsnitligt en højere penetrans for cancer end mutationer, der findes blandt uselekterede patienter. I klinikken rejses mistanken om HNPCC oftest på baggrund af familieanamnesen. Penetransen for cancer for mutationer i disse familier må derfor antages at ligge i den »høje" ende af de anførte intervaller.

Late onset HNPCC er en klinisk diagnose for familier, hvor tre førstegradsslægtninge har haft KRC efter 50-års-alderen, og ingen af ovenstående diagnoser er berettigede [8]. Arvegangen antages at være autosomal dominant, og penetransen for KRC er høj. Der er ikke identificeret gener, der i muteret form giver denne fænotype.

Moderat øget risiko for KRC: Livstidsrisikoen for KRC stiger, jo flere KRC-tilfælde der er i familien (den er let forøget (6%) ved et KRC-tilfælde og omkring 17% i familier med to KRC-tilfælde) og jo yngre de afficerede slægtninge er. Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) anbefaler profylaktisk undersøgelse i familier med en KRC-patient < 50 år og i familier hvor to førstegradsslægtninge har h aft KRC, og begge var > 50 år på diagnosetidspunktet [9].

Genetisk udredning og rådgivning

Der eksisterer ikke vedtagne danske retningslinjer for, hvornår der bør rejses mistanke om arvelig disposition til KRC, og hvornår der bør henvises til genetisk udredning. Nedenstående er et forslag baseret på den nuværende praksis, diagnostiske kriterier og DCCG's retningslinjer.

Når man i en familie observerer: 1) KRC hos en eller flere personer < 50 år, 2) to førstegradsslægtninge med KRC, 3) tre førstegradsslægtninge med KRC og/eller cancer i endometrium, ovarium, ventrikel, tyndtarm, pelvis renis/ureter, lever/galdeveje eller hjerne eller 4) multiple polypper, bør familieanamnesen uddybes mht. forekomst af polypper og cancer. Hvis der er mistanke om HNPCC, men denne diagnose ikke er oplagt, kan man supplere med IH- eller MSI-analyse.

Hvis man herefter udelukkende har mistanke om arvelig disposition jf. pkt. 2, bør patienten og dennes førstegradsslægtninge henvises til kontrol iht. DCCG's anbefalinger (Tabel 2 ), og familien bør registreres i HNPCC-registret.

I alle andre tilfælde bør patienten tilbydes henvisning til udredning og rådgivning på en klinisk genetisk afdeling, HNPCC-registret eller Polyposeregistret. I tvivlstilfælde kan man konferere med disse afdelinger/registre inden evt. henvisning.

I det onkogenetiske ambulatorium udredes familieanamnesen, og der foretages evt. mutationsscreening på en blodprøve fra en afficeret slægtning. Familiens diagnose stilles (Tabel 1), og de familiemedlemmer, der ønsker det, informeres om deres risici. Familiemedlemmer med væsentlig øget risiko tilbydes henvisning til et relevant kontrolprogram (Tabel 2). Hvis en disponerende mutation findes, tilbydes der prædiktiv gentest. Familiemedlemmer, der ikke har arvet mutationen, informeres om, at de og deres efterkommere ikke er disponerede, og et evt. tidligere iværksat kontrolprogram afsluttes.

Hvis familiens diagnose er FAP eller HNPCC, bliver familiemedlemmer, der ikke deltager i rådgivningerne, tilbudt information via en uopfordret henvendelse fra den udredende kliniske genetiker, HNPCC-registret eller Polyposeregistret. Er der kun belæg for en »mindre penetrant« arvelig disposition for KRC informeres risikopersonerne via de familiemedlemmer, der deltager i rådgivningerne.

Forebyggelse og behandling

FAP: Behandlingen er kolektomi, sædvanligvis i 15-18-års-alderen. Hos patienter med mange rektaladenomer udføres der proktokolektomi med ileoanal pouch [7], mens patienter med få rectumpolypper og en fredelig fænotype i familien behandles med kolektomi og ileorektal anastomose (IRA) efterfulgt af livslang endoskopisk kontrol af rectum med destruktion af større polypper. Tiltagende rektal adenomatose behandles evt. med celecoxib, men reoperation med proktektomi og ileoanal pouch kan blive nødvendig.

Duodenal adenomatose følges med regelmæssig gastroskopi inkl. multiple biopsier. Svær adenomatose forsøges behandlet med celecoxib. Ved manglende effekt kan endoskopisk argon beaming forsøges, men operation med pancreasbevarende duodenektomi kan blive nødvendig [7]. Desmoider i bugvæggen kan excideres, mens intraabdominale desmoider primært behandles medicinsk-onkologisk.

MYH -associeret polypose: Forebyggelse og behandling er som ved FAP, men modificeret efter fænotypen hos den enkelte patient.

PJS og JP: Behandlingen består i polypektomi udført endoskopisk (gastroskopi, dobbelt ballonenteroskopi og koloskopi) eller ved enteroskopi under laparotomi. Ved JP kan kolektomi overvejes pga. cancerrisikoen. Kontrol af risikopersoner er en specialistopgave, og evidensen for detaljerne i kontrolprogrammet er kun indirekte [4].

HNPCC: Forebyggelsen omfatter koloskopi med polypektomi hvert andet år med begyndelse i 25-års-alderen, der reducerer forekomsten af KRC med 62% [10]. Ved KRC anbefales kolektomi med ileorektal anastomose (IRA) med efterfølgende livslang endoskopisk kontrol af rectum, pga. risikoen for metakron KRC. Ved operation for KRC kan profylaktisk hysterektomi og ooforektomi overvejes hos kvinder, der ikke ønsker flere børn.

Late onset HNPCC og moderat øget risiko for KRC: Kontrol omfatter koloskopi hvert andet år fra 45-års-alderen ved late onset HNPCC og koloskopi alternativt sigmoideoskopi + Hemoccult Sensa hvert femte år for moderat øget risiko for KRC. Der er ikke evidens for at anbefale kolektomi ved operation for KRC.

Resultater af familieudredningen, forebyggende undersøgelser og behandling indberettes til hhv. Polyposeregistret og HNPCC-registret på Hvidovre Hospital.

Lone E.M. Sunde , Onkogenetisk Klinik, Klinisk Genetisk Afdeling, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C. E-mail: lsund@as.aaa.dk

Antaget: 28. marts 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet