Farmakologisk behandling af fedme

Dokumentation for lægemidler til behandling af fedme kommer ofte fra korttidsstudier. Fedme er kronisk, hvorfor farmakologisk behandling skal kunne gives langvarigt/livslangt uden risiko.

I denne artikel beskrives det nylig publicerede Cochrane-review: »Long term pharmacotherapy for obesity and overweight « [1], der havde som formål at undersøge effekt og sikkerhed af lægemidler godkendt til behandling af overvægt og fedme vurderet ud fra dobbeltblindede, randomiserede kliniske interventionsundersøgelser (RCT) af mindst et års varighed.

Cochrane-analysen

Forsøgsdeltagerne skulle være > 18 år, med et body mass index (BMI) > 30 kg/m2 , eller BMI > 27 kg/m2 plus mindst en komorbiditet. Lægemidlerne sibutramin, phentermine, mazindol, diethylpropion, benzphetamin, phendimetrazin, benzocain og orlistat blev inkluderet, men ikke lægemidler, som ikke var godkendt til behandling af overvægt (fluoxetin, sertralin, bupropion, topiramat og metformin), lægemidler, der ved brug medførte høj risiko for afhængighed/misbrug (amphetamin, dexamphetamin og methamphetamin), urtepræparater, eksperimentelle midler eller alternative midler samt lægemidler, som var trukket tilbage fra markedet pga. uacceptabel bivirkningsprofil (fenfluramin, dexfenfluramin og phenylpropanolamin). Artikler frem til december 2002 blev vurderet iht. Verhagen Delphi List [1].

Resultat af Cochrane-analysen

Seksten RCT med enten orlistat eller sibutramin, men ingen med andre lægemidler, opfyldte kriterierne. Ingen havde undersøgt effekt på morbiditet eller mortalitet.

Alle havde diæt- og motionsintervention i både aktivgrupperne og placebogrupperne samt en indkøringsperiode, hvor kun personer med god komplians blev randomiseret, hvilket for orlistats vedkommende drejede sig om 86% (varierende fra 75 % til 93%), mens tallet ikke er angivet i artiklerne for sibutramin. Ingen af undersøgelserne opfyldte definitionen af intention-to-treat -analyse, men var belastet med højt frafald, for orlistats vedkommende drejede det sig om 33% (varierende fra 14 % til 52%) og for sibutramins vedkommende om 43% (varierende fra 32% til 47%). Forfatterne havde forsøgt at korrigere for dette ved last-observation-carried-forward intention-to-treat -analyse, hvor den sidste observation bruges som surrogat for slutværdien.

Orlistat

Orlistat inhiberer pancreaslipase og dermed intestinal fedtabsorption. I de elleve RCT med orlistat var der inkluderet 6.021 overvægtige med gennemsnitlig BMI på 36 kg/m2 , alder 49 år, 71% kvinder og 80% kaukasider. Behandling med orlistat medførte et vægttab, der var 2,7 kg (95% konfidensinterval (CI): 2,3-3,1 kg), større end ved placebo. Orlistat medførte, at 21% flere tabte mindst 5% i vægt, og at 12% flere tabte mindst 10% i vægt.

I øvrigt medførte behandling med orlistat, i forhold til placebobehandling, en signifikant større reduktion i taljeomkreds på 0,7-3,4 cm, i totalt kolesterol på 0,33 mmol/l, i low-density lipoprotein (LDL)-kolestrol på 0,27 mmol/l, i high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol på 0,02 mmol/l og i triglycerider på 0,05 mmol/l, i systolisk blodtryk (BT) på 1,8 mmHg og i diastolisk BT på 1,6 mmHg, i fasteplasmaglukose på 0,1-1,3 mmol/l, samt i HbA1c på 0,2%. Der var stort set samme effekt hos personer med »lav risiko«, som hos personer med »høj risiko«, for sygdom. Hos type 2-diabetes-patienter (tre RCT) medførte behandling med orlistat et vægttab, der var 2,6% større end i placebogruppen, og et fald i fasteplasmaglukose på 0,6-1,3 mmol/l.

I fire orlistatstudier med 1.159 personer undersøgte man vægtvedligeholdelse i året efter første års vægttabsintervention. Der var stort frafald undervejs, således at kun 52-60% gennemførte undersøgelserne. Behandling med orlistat medførte en beskeden, men signifikant, mindre vægtøgning i vægtvedligeholdelsesfasen end placebo.

Bivirkninger var: hyppig, tynd, fedtet afføring, olielignende småsivning fra endetarmen, fækal urge og fækal inkontinens, mens plasmaniveauer af de fedtopløselige vitaminer E, D og A var lavere ved orlistatbehandling end ved placebobehandling.

Sibutramin

Sibutramin hæmmer genoptagelsen af serotonin og noradrenalin i centralnervesystemet og hæmmer dermed appetit og øger termogenesen.

Tre RCT inkluderede 929 deltagere med et gennemsnitlig BMI på 33 kg/m2 , alder 47 år, 80% kvinder og 75% kaukasider. I to RCT var personerne adipøse med velbehandlet hypertensio arterialis. Sibutraminbehandling (15 mg daglig) medførte et 4,3 kg (95% CI: 3,6-4,9 kg) større vægttab en placebobehandling. 34% flere tabte mindst 5% i vægt, mens 15% flere tabte mindst 10% i vægt. Sibutraminbehandling medførte en 4-5 cm større reduktion i taljeomkreds og i talje-hofte-ratio på 0,01-0,02, en større stigning i HDL-kolesterol (0,08-0,09 mmol/l) og et større fald i triglycerider (0,18-0,23 mmol/l), mens der ikke var signifikant forskel på total kolesterol og LDL-kolesterol eller blodsukker, i forhold til ved placebobehandling.

To vægttabsvedligeholdelses-RCT med 627 personer med et gennemsnitlig BMI på 37 kg/m2 , alder 49 år og 83% kvinder, blev inkluderet. I det ene RCT blev 605 personer behandlet med sibutramin 10 mg daglig i 6 mdr. Personer, som havde tabt mindst 5% i vægt og højst havde taget 2 kg på fra måned fire til måned seks (82%), blev randomiseret til behandling med sibutramin 10 mg til 20 mg daglig versus behandling med placebo. Sibutraminbehandling medførte i forhold til placebo, et 4,0-6,2 kg større vægttab, en større reduktion i taljeomkredsen på 3,7 cm og i talje-hofte-ratio på 1,3, samt at 27% flere personer bibeholdt 80% af det oprindelige vægttab.

Af bivirkninger medførte sibutraminbehandling i sammenligning med placebobehandling en stigning i systolisk BT på 1,9 (0,2-3,6 ) mmHg, i diastolisk BT på 1-4 mmHg, samt i puls på 4-6 slag pr. min, søvnbesvær, kvalme, tør mund og obstipation (7-20%).

Konklusion på Cochrane-analysen

Kun for behandling med orlistat og sibutramin foreligger der RCT af mindst et års varighed. Effekten på vægten var moderat med et ekstra vægttab på 3-4 kg ud over, hvad kost og motion gav. Derudover var der forbedringer i serumlipider, men øget forekomst af bivirkninger i form af hhv. gastrointestinale gener, vitaminmangel eller stigning i blodtryk og puls.

Cochrane-analysens svagheder og styrke

Analysen giver på systematisk og velbeskrevet vis svar på det kliniske spørgsmål: Hvad er effekten og sikkerheden af lægemidler godkendt til behandling af overvægt og fedme vurderet ud fra RCT af mindst et års varighed? Svaret er desværre ikke entydigt, da undersøgelsespopulationerne var selekterede til relativ raske overvægtige, primært kvinder, som havde vist god komplians. Alligevel var der en høj frafaldsrate, hvilket gør, at undersøgelseresultaterne ikke umiddelbart kan generaliseres til alle adipøse, men skal tages med forbehold. Nogle af disse completers oplevede imidlertidigt et betydeligt vægttab, idet ca. 15% flere personer tabte mindst 10% i vægt. Det er desværre ikke muligt ved start af behandlingen at forudsige, hvem der vil respondere. Først efter 3 mdr. kan man identificere de personer, der har god effekt af lægemidlet, idet responders har det maksimale vægttab efter 3-6 mdr.

Kliniske perspektiver

Flere undersøgelser har vist, at selv mindre vægttab på 3-5 kg har en helbredsfremmende betydning [2]. Intensiv livsstilsintervention med diæt og motion til overvægtige med nedsat glukosetolerans medførte et vægttab på 7% samt en reduktion på 60 % i incidensen af type 2-diabetes over tre år [3]. I Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) medførte behandling med orlistat (Xenical) et ekstra vægttab på 2,8 kg efter fire år samt en nedsat incidens af diabetes på 37% i forhold til behandling med placebo [4]. Frafaldet var dog højt; efter fire år var det på 52% i orlistatgruppen og 34% i placebogruppen.

I Danmark er der registreret tre lægemidler til behandling af overvægt og fedme, nemlig subitramin (Reductil), orlistat (Xenical) og amfepramon (Regenon) [5]. Isomeride og Letigen er inden for de seneste år blevet trukket tilbage pga. mistanke om bivirkninger. Kun lægemidler med dokumentation for effekt og bivirkninger fra længerevarende RCT, dvs. sibutramin og orlistat, bør anvendes til behandling af overvægt og fedme, og kun efter lægelig vurdering [2, 5]. Der gives enkelttilskud til Reductil og Xenical, hvis betingelserne er opfyldt [6]. Indtil langtids-RCT med morbiditets- og mortalitetsdata foreligger, eksisterer der ingen absolutte indikationer for anvendelse af lægemidler til behandling af fedme, ligesom behandlingen ikke bør strække sig ud over 1-2 år. Konklusionen og anbefalingerne fra denne Cochrane-analyse er de samme som i klaringsrapporten: »Fedme i Danmark« fra 2001 [2].

Videnskabelige perspektiver

Der mangler RCT, der dokumenterer sikkerhed og effekt over længere tid af farmakologisk behandling af fedme, samt at vægttab ved overvægt nedsætter morbiditet og mortalitet. Både den europæiske og den amerikanske lægemiddelstyrelse kræver RCT af mindst 12 måneders varighed for godkendelse af et lægemiddel til behandling af overvægt, men anfører, at længerevarende prospektive undersøgelser vil blive krævet af en ansøger (producent), som vil demonstrere en effekt af vægttabet på morbiditet og mortalitet [7, 8].

Der pågår aktuelt to undersøgelser, hvori effekten af vægttab på morbiditet og mortalitet skal undersøges. Den ene er Swedish Obese Subjects (SOS), hvor over 2.000 adipøse patienter, der er blevet opereret for deres adipositas, sammenlignes med over 2.000 adipøse patienter, der får sædvanlig behandling via egen læge. Undersøgelsen er ikke randomiseret. Foreløbige resultater efter seks år har vist et vægttab på 25-28 kg hos dem, der er blevet opereret mod 0% hos kontrolgruppen. Udviklingen af type 2-diabetes er markant nedsat hos de opererede patienter i sammenligning med kontrolgruppen [9]. Mortalitetsdata forventes i 2004/2005. Den anden undersøgelse er Sibutramine cardiovascular morbidity/mortlity outcome in overweightor obese subjects at risk of a cardiovascular event (SCOUT), hvor 12.000 overvægtige patienter med type 2-diabetes og/eller hjerte-kar-sygdom får kost og motionsvejledning mhp. vægttab, og randomiseres til behandling med sibutramin 10-15 mg daglig eller til placebobehandling. Undersøgelsen blev påbegyndt i 2002 og er planlagt til at løbe i omkring fem år.

Vedrørende farmakologisk behandling af fedme mangler der undersøgelser over, om et middel skal foretrækkes frem for et andet i behandlingen af fedme, ligesom der mangler undersøgelser over kombinationer af lægemidler. Der er behov for forskning i, om farmakologisk behandling af fedme kan målrettes efter individuelle neurohormonelle, biokemiske og/eller genetiske faktorer, og om specifikke subpopulationer har gavn af specifikke lægemidler.

Der er behov for udvikling af nye lægemidler, der gør langtidsbehandling af fedme effektiv og sikker.

Korrespondance: Ole Lander Svendsen, Endokrinologisk Afsnit, Medicinsk Klinik I, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV.
E-mail: ols01@bbh.hosp.dk

Antaget: 26. august 2004

Interessekonflikter: Ole Lander Svendsen er principal investigator i SCOUT-undersøgelsen, har modtaget honorar for foredrag samt fået finansieret kongresdeltagelse af Abbott.