Farmakologisk behandling eller endoskopisk skleroterapi som primær intervention ved variceblødning hos cirrosepatienter ?

Blødning fra esophagus- eller fundusvaricer er den alvorligste komplikation til portal hypertension hos cirrosepatienter. Cirka halvdelen af cirrosepatienterne har varicer ved cirrosediagnosen og risikoen for med tiden at bløde fra varicer er 50-80% med en mortalitet på 20-30% pr. blødningsepisode. Risikoen for reblødning inden for seks uger er ca. 40% og inden for et år 50-70%, hver gang med en mortalitet på 20-30%. Øvre gastrointestinal blødning hos cirrosepatienter kommer oftest fra esophagusvaricer (60-70%), portal hypertensiv gastropati (20%), fundusvaricer (5%) samt fra ulcus eller øsofagitis (10-20%). Mulighederne for akut behandling af klinisk betydende variceblødning defineret ved transfusionsbehov på > 2 portioner blod < 24 timer efter indlæggelsen samt systolisk blodtryk på < 100 eller fald > 20 mmHg, og/eller puls > 100/min (1) omfatter foruden blodtransfusion farmakologisk behandling, endoskopisk behandling (skleroterapi eller påsætning af elastikker [banding ]), ballontamponade og i visse tilfælde transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS).

Endoskopisk skleroterapi har været anbefalet som den primære behandling, da det er meddelt, at en erfaren endoskopør kan stoppe blødningen hos op til 90%. Der er dog også rapporteret om svære bivirkninger hos op til 20% og en mortalitet på 2% (2). Farmakologisk behandling (somatostatin/somatostatinanaloger og vasopressin/vasopressinanaloger, evt. kombineret med nitroglycerin) som primærbehandling har ligeledes vist dokumenterbar effekt (3-5). Det er derfor i en række studier undersøgt, om der er forskel på effekten af disse to behandlinger, og der er for nylig foretaget en Cochrane-analyse (6).

Cochrane-analysens resultater

Cochrane-analysen omfattede randomiserede, klinisk kontrollerede studier vedr. effekt af endoskopisk skleroterapi versus farmakologisk behandling i form af vasopressin ± nitroglycerin (et studie), Glypressin (terlipressin) (et studie), somatostatin (fire studier) og Octreotid (sandostatin) (seks studier) uanset dosis, varighed eller administrationsmåde.

Syv af studierne i Cochrane-analysen blev bedømt til at være af generel god kvalitet, to af intermediær kvalitet og to alene publiceret som abstracts. I alt 27 studier blev vurderet og 15 udelukket, størsteparten på grund af manglende sammenligning mellem skleroterapi og farmakologisk behandling eller inklusion af ikkecirrotiske patienter. I analysen blev de forskellige farmakologiske behandlinger slået sammen. De primære effektmål samt risikodifferencer for farmakologisk behandling versus endoskopisk skleroterapibehandling er angivet i Tabel 1 .

Der var ingen forskel mht. blødningskontrol eller mortalitet. Skleroterapibehandling havde dog klart flere bivirkninger end farmakologisk behandling, herunder alvorlige (aspirationspneumoni, ulceration og perforation af esophagus, pleuraempyem og perikardieeksudat samt sepsis) der førte til øget morbiditet og mortalitet. Bivirkningerne ved farmakologisk behandling var mildere (iskiæmi i ekstremiteterne, hyponatriæmi og kramper).

Hovedkonklusionen på Cochrane-analysen er, at der ikke er forskel på effekten af akut skleroterapi og de farmakologiske behandlinger. Bivirkninger og specielt alvorlige bivirkninger sås derimod oftere efter skleroterapi. Man fandt det derfor rationelt at anvende farmakologisk behandling som primær intervention ved variceblødning hos cirrosepatienter og først anvende endoskopisk skleroterapi ved svigt af farmakologisk behandling.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Cochrane-analysen omhandler en væsentlig problemstilling, er vel gennemført af meget kyndige kolleger og omfatter de teknisk bedste studier. En svaghed ved analysen kan være, at der alene er set på skleroterapi og ikke på banding. Begge endoskopiske behandlinger er tilsyneladende ligeværdige ved den akutte variceblødning, men banding er mere effektiv og har færre komplikationer end skleroterapi ved forhindring af reblødning (7). Det kan være problematisk, at man har slået al farmakologisk behandling sammen på trods af eventuelle forskelle i behandlingseffekt. I en anden Cochrane-analyse med 1.452 patienter i 12 studier (4) har man således ikke registreret effekt af somatostatin/somatostatinanalogbehandling, mens dette er beskrevet i en mindre metaanalyse med 538 patienter i 13 studier (3). Terlipressin er derimod i en Cochrane-analyse vist at føre til signifikant bedre overlevelse end placebobehandling (5).

For studierne i den aktuelle Cochrane-analyse er patienterne overvejende inkluderet i forbindelse med endoskopi for diagnostik af variceblødning. Herved forsinkes den farmakologiske behandling, der i princippet kan iværksættes, så snart man formoder, at der er variceblødning hos en cirrosepatient, hvilket a priori er den hyppigste årsag til øvre gastrointestinal blødning hos disse patienter. Denne forsinkelse af en potentiel gunstig effekt af tidlig farmakologisk behandling er der ikke taget højde for, og dette vil favorisere den endoskopiske behandling i forhold til den farmakologiske. Det vil sige, at der kan være større forskelle til fordel for farmakologisk behandling end meddelt i analysen.

Cochrane-analysen er for nylig fulgt af en metaanalyse, hvor man har undersøgt effekten af kombineret farmakologisk og endoskopisk versus endoskopisk behandling alene (8). Man fandt, at den kombinerede behandling forbedrede initial og femdagesblødningskontrol men ikke femdagesmortalitet; der var ikke undersøgt langtidsmorbiditet eller mortalitet. Selv om inklusionskriterierne var variceblødning ved endoskopi, viser det sig, at kombinationen af endoskopi og farmakologisk behandling med reduktion i portalvenetrykket medfører bedre blødningskontrol.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Cochrane-analysen sætter fingeren på et ømt punkt; nemlig om variceblødning er et primært endoskopisk interventionelt problem, eller om den primært skal behandles farmakologisk. Cochrane-analysen støtter det sidste. Dette er også hensigtsmæssigt af andre grunde; den farmakologiske behandling kan påbegyndes umiddelbart ved indlæggelsen og evt. som præhospitalsbehandling, hvilket er vist at have gunstig effekt på blødningskontrol og mortalitet (9). Derimod er den »akutte« skleroterapi selv på steder med ekspertfunktion i endoskopisk skleroterapi oftest ikke akut, men noget, der udføres en til flere timer efter indlæggelsen. Dette taler for at afvente effekten af den farmakologiske behandling, og først hvis der fortsat er blødning foretage gastroskopi for at finde en mulig anden årsag til blødning (portal hypertensiv gastropati, ulcus eller ø sofagitis) og at udføre endoskopisk terapi.

I Fig. 1 er der angivet forslag til behandlingsalgoritme. Cochrane-analysens resultater ført ud i klinisk praksis indebærer farmakologisk behandling straks ved formodning om variceblødning hos en patient med levercirrose samtidig med volumenerstatning af blodtab (blod, plasma expander, evt. saltvand) samt frisk frosset plasma og/eller trombocytter ved mangel herpå. Vi anvender Glypressin som standardbehandling (2 mg som bolus, herefter 1 mg hver sjette time intravenøst). Behandlingen fortsætter i mindst 48 timer, eller til der har været hæmostase i 24 timer. Ved blødning trods behandling med Glypressin foretages der diagnostisk og/eller terapeutisk endoskopi, evt. anlægges der Sengstaken-sonde (SS). Endoskopien kan vente til dagtid, hvis patientens tilstand er stabil. Efter hæmostase overgår patienten til sekundær profylakse (10). Fortsat behandlingssvigt bør medføre fornyet endoskopi og/eller SS samt overvejelser om anlæggelse af TIPS. Profylaktisk behandling med antibiotika (quinoloner) er i en nyere metaanalyse vist at have gunstig effekt på overlevelsen (11).

Fremtidige studier bør omfatte kombineret farmakologisk (Glypressin ± nitroglycerin) og endoskopisk behandling (banding, skleroterapi) mod de respektive endoskopiske og farmakologiske behandlinger alene og med standardiseret definition af klinisk betydende variceblødning samt omhyggelig registrering af komorbiditet og -mortalitet, transfusionsbehov og bivirkninger.

Det væsentligste med hensyn til at bedre korttidsoverlevelsen for cirrosepatienter med variceblødning er efter alt at dømme at etablere hæmostase hurtigt; behandlingen bør foregå i team af hepatologiske og/eller gastroenterologiske medicinere, erfarne endoskopører og dedikerede intensivlæger. Behandlingen bør foregå i større funktionsbærende enheder, der besidder samtlige disse kompetencer. Ved primært behandlingssvigt, som ses hos ca. 10%, bør tidlig overflytning til specialenhed mhp. TIPS-anlæggelse overvejes. Absolutte og relative kontraindikationer til akut TIPS-anlæggelse omfatter svært nedsat leverfunktion, tidligere/aktuel hepatisk encefalopati, langvarig ballontamponade, infektion, respiratorbehandling, nedsat nyrefunktion og behov for pressorstoffer (12). Der bør foreligge instrukser med klare algoritmer for hver klinisk beslutning i forløbet af behandlingen af variceblødning hos patienter med levercirrose.

Reprints: Henning Grønbæk, Medicinsk Afdeling V, Århus Kommunehospital, DK-8000 Århus C. E-mail: henning.gronbaek@dadlnet.dk

Antaget den 18. december 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Medicinsk Afdeling V.