Farmakologisk hypertensionsbehandling

Resultaterne af en række store randomiserede undersøgelser fra de seneste år [1-7] og en revision af tolkningen af ældre data [8-10] har nødvendiggjort en opdatering af rekommandationerne for den farmakologiske hypertensionsbehandling. Synet på såvel førstevalgspræparater som på kombinationsterapi ved ukompliceret hypertension er ændret på flere punkter.

Førstevalgsfarmaka til ukompliceret hypertension

Ved ukompliceret hypertension forstås forhøjet blodtryk uden organskader eller betydende komorbiditet (herunder diabetes, manifest hjerte-kar-sygdom samt proteintabende nefropati). Den traditionelle tilgang til påbegyndelse af antihypertensiv behandling i denne patientgruppe har i Danmark været baseret på et frit valg mellem fem klasser af farmaka: thiazider, betablokkere (BB), calciumkanal-blokkere (CCB), angiotensinkonverterende enzym (ACE)-inhibitorer (ACEI) eller angiotensin II-receptorblokkere (ARB). De forventelige blodtryksreduktioner for de forskellige præparattyper er af samme størrelsesorden, og valget til den enkelte patient har primært været baseret på lægens skøn og erfaring med de enkelte præparater samt prismæssige hensyn. Der er nu rationelle grunde til at anfægte dette generelle frie valg, således som det ret bastant er udtrykt i rekommandationer fra det Britiske Hypertensionsselskab [11], og noget mere forsigtigt i de fælles kliniske retningslinjer, som det Europæiske Kardiologiske Selskab og det Europæiske Hypertensionsselskab udsendte i 2007 [12]. Dansk Hypertensionsselskabs seneste kliniske retningslinjer er fra 2004 og har i henseende til fravalg af BB fået et addendum i 2007. Der arbejdes aktuelt på en revision af rekommandationerne.

Angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer og angiotensin II-receptorblokkere

Farmaka fra disse to nært beslægtede præparatgrupper er nu sammen med CCB det naturlige valg til yngre patienter, hos hvilke man må forvente mange års fortsat medikamentel behandling, hvor hensynet til fravær af bivirkninger og metabolisk neutralitet må prioriteres. Færre patienter får konstateret diabetes ved sammenligning med BB- og diuretikabaserede regimer [1, 2, 5]. De ældre prisbillige ACEI kræver togangsdosering for at sikre blodtryksmæssig døgndækning. Optitrering af præparaterne resulterer i øget blodtryksreduktion - sædvanligvis uden øget bivirkningsfrekvens - men ofte vil en kombination med CCB eller thiazid være rationel og billigere end høj dosering i monoterapi. ACEI giver hos 10-15% af patienterne tør hoste og en lille risiko for angioneurotisk ødem. ARB har bivirkninger på placeboniveau, men kan dog - meget mere sjældent end ved ACEI - medføre angioneurotisk ødem. Ved behandling med ACEI og ARB bør serumkreatinin og elektrolytter kontrolleres jævnligt. På grund af mulig fosterskadende effekt bør ACEI- og ARB-behandling afbrydes ved planlagt eller konstateret graviditet. Den direkte reninhæmmer aliskiren er et nyt og spændende behandlingsprincip, som ikke på nuværende tidspunkt har fundet sin placering som førstevalgspræparat.

Calciumkanal-blokkere

Denne præparatgruppe har haft en forkætret udvikling i klinikken, idet egentlige morbiditets- og mortalitetsundersøgelser i mange år var ikkeeksisterende, og case-kontrol-studier af varierende kvalitet havde peget på mulige risici ved behandlingen. Der er nu solid dokumentation for, at præparaterne - specielt hos midaldrende og ældre højrisikopatienter - er et sikkert og effektivt førstevalg [4, 5, 13]. Præparaterne synes specielt effektive til at forebygge apopleksi og tilfælde af transitorisk cerebral iskæmi (TCI), men har mindre effekt, når det gælder forebyggelse af hjertesvigt [2, 4, 5, 14]. Såvel verapamil som diltiazem kan anvendes, men generelt foretrækkes de mere karspecifikke præparater af dihydropyridin-typen (f.eks. amlodipin, felodipin og nifedipin). Præparaterne har forskellig kinetik, men for de korterevirkende findes depotformuleringer, der gør engangsdosering mulig. Præparatgruppen er i metabolisk henseende neutral, og regelmæssig laboratoriemæssig monitorering er ikke nødvendig. Mest limiterende for den kliniske anvendelse er tilkomsten af deklive ødemer, som er betinget af manglende venoledilatation med forøget kapillærtryk. Dosisreduktion eller addition af en ACEI eller ARB kan i mange tilfælde afhjælpe problemet, hvorimod addition af diuretika ikke løser problemet. Nyere CCB som f.eks. lercanidipin kan være et alternativ, men den kliniske dokumentation berettiger ikke til en plads i førstevalgsgruppen til ukompliceret hypertension.

Thiazider og thiazidlignende præparater

Præparatgruppen har et halvt århundrede på bagen, og der findes massiv dokumentation for den gunstige effekt ikke bare på blodtrykket, men også i henseende til morbiditet og mortalitet - specielt hvad angår apopleksi og TCI-tilfælde samt hjertesvigt, hvorimod effekten på koronar morbiditet i monoterapi er mere diskutabel [15]. Præparatgruppen er velegnet til dosering en gang i døgnet. I monoterapi ved mild hypertension er en lavdosisstrategi tilrådelig på grund af relativ flad dosis-virknings-kurve og samtidig en stejl dosis-bivirknings-kurve [15, 16]. Hypokaliæmi er hyppigst forekommende og forsøges i de gængse præparationer imødegået ved et indbygget kaliumtilskud eller kombination med et kaliumbesparende diuretikum (amilorid). Hyperurikæmi og hyponatriæmi forekommer jævnligt, ligesom glukosestofskiftet ofte går i diabetisk retning - diabetesincidensen er muligvis endog lidt højere end ved BB som førstevalg [17]. Jævnlig biokemisk monitorering er således nødvendig. Også subjektive bivirkninger som f.eks. impotens, specielt ved høj dosering, forekommer ikke sjældent, og man kan med rette anfægte thiazidernes fortsatte plads blandt førstevalgspræparaterne til yngre hypertensionspatienter med tegn på det metaboliske syndrom (jf. BHS rekommandationer, Figur 1 ). Derimod er der ingen tvivl om, at præparatgruppen er uundværlig til kombinationsbehandling og til ældre, hvor der endog er observeret en muligt forebyggende virkning mod osteoporose.

Betablokkere

En række fremtrædende hypertensionsspecialister har faktisk i en årrække påpeget, at dokumentationen for nytten af initial BB ved ukompliceret hypertension er diskutabel - og i hvert fald skal anskues i relation til de betydende bivirkninger, som ofte optræder [8]. I de fleste større undersøgelser er atenolol det undersøgte præparat og metoprolol mere sjældent anvendt. Således blev atenolol med eller uden tillæg af diuretikum givet i referencegruppen i både LIFE- [1] og ASCOT-undersøgelserne [5]. Begge disse undersøgelser er udført hos midaldrende og ældre pat ienter med mere kompliceret blodtrykssygdom, men giver samstemmende et udsagn til klar fordel for et ARB/ACEI-baseret regime - på trods af at hjertesygdom var hyppigt repræsenteret i begge undersøgelser. I et velgennemført større substudie i ASCOT [18] kunne det godtgøres, at atenolol ikke reducerede det centrale blodtryk i samme grad som amlodipin ± perindopril, selv om de målte brakiale blodtryk var helt sammenlignelige - et forhold der kunne have afgørende betydning for den ringere effekt på morbiditeten, som blev observeret i hovedstudiet. Det ser ud til, at de nyere BB med indbyggede vasodilaterende egenskaber (carvedilol og nebivolol) har en bedre effekt på det centrale blodtryk end atenolol [19], men der foreligger kun sparsomme data på øvrige surrogatendepunkter og slet ingen på hårde endepunkter for disse præparater ved arteriel hypertension.

I de europæiske kliniske retningslinjer fra 2007 har man valgt at bibeholde BB blandt førstevalgspræparaterne med en række forbehold, og man peger klart på, at anvendelse må ske under hensyntagen til risikoprofil og ledsagende sygdomme [12]. Eksempler herpå kan være tilstedeværende koronar hjertesygdom eller hjerteinsufficiens tilstande, hvor anvendelsen klart er indiceret.

Dosisrelaterede bivirkninger er træthed, stemningsændringer, muskeltræthed, bradykardi og impotens (oftere psykologisk end farmakologisk betinget), og flere patienter får konstateret diabetes under behandlingen sammenlignet med andre regimer [17].

Kombinationsbehandling

Ved utilstrækkelig blodtryksreducerende effekt af et enkelt farmakon tillægges et præparat fra en anden præparatgruppe. Ikke alle kombinationer er lige rationelle. Ved primært valg af ACEI eller ARB er tillæg af thiazid eller CCB rationel - og der findes nu gode kombinationspræparater med begge præparattyper i Danmark. Når udgangspunktet er et diuretikum eller CCB, gælder selvfølgelig det omvendte, at ACEI eller ARB er det rationelle tillægspræparat - således som det også kommer til udtryk i NICE/BHS kliniske retningslinjer [11] (Figur 1). De aktuelle overbevisende fund i hårde endepunkter i ACCOMPLISH-undersøgelsen [6], hvor kombinationen af ACEI + hydroklorthiazid blev testet over for ACEI + amlodipin hos højrisikopatienter, har dog givet anledning til at overveje tiazidernes ellers solide position som fast andetvalg i kombinationsterapi [6].

Tidligere tiders ret sindige tilgang til kombinationsbehandling er nu forladt - ikke mindst i lyset af resultaterne fra VALUE-studiet, hvor en langsom optitrering i den farmakologiske behandling medførte en øget komplikationsfrekvens hos de patienter, som ikke nåede behandlingsmålet inden for det første halve år af behandlingen [4].

Rekommandationen er nu at gribe til initialbehandling med et kombinationspræparat, når en blodtryksreduktion på 20/10 mmHg er ønskelig hos en højrisikopatient (tilstedeværende organskader eller komorbiditet) med veldokumenteret hypertension [12]. Anvendelse af fastdosis-kombinationspræparater er effektiv og fremmer i høj grad komplians. Hos ældre patienter bør initial kombinationsbehandling ske med en vis forsigtighed pga. risiko for ortostatisk hypotension.

Er der behov for et tredje præparat, er tillæg af det ikke allerede anvendte præparat (ACEI/ARB, thiazid eller CCB) det rationelle valg. Kombinationen af ACEI og ARB har igennem de seneste år opnået en vis udbredelse hos nyresyge diabetikere, men der er nyligt rejst tvivl om, hvorvidt det er tilrådeligt i almindelighed [7].

Behandlingresistent hypertension

Betegnelsen anvendes om en tilstand, hvor anvendelse af tre antihypertensiva (hvoraf det ene bør være et diuretikum) i relevante doser ikke har resulteret i tilfredsstillende behandlingseffekt [20]. Se Dansk Hypertensionsselskabs nye vejledning for detaljer. Ægte behandlingsresistens er sjældent forekommende. Kittelhypertension og nonkomplians er hyppige årsager til, at behandlingsmålet tilsyneladende ikke kan opnås. Fjerde trin i behandlingen ved ægte resistent hypertension kan være en øgning i diuretikumdosis, da der ofte er en »volumenkomponent« i behandlingsresistens. Endvidere vil en dosisøgning pga. tilstedeværende blokering af den diuretikum-inducerede øgede aktivitet i renin-angiotensin-systemet ikke give den samme flade dosis-virknings-kurve, som når diuretikum gives i monoterapi. Alternativt kan tillægges BB, alfablokker, en alfa-beta-blokker eller et centraltvirkende antihypertensivum (f.eks. moxonidin). Der vil ofte være en god effekt ved tillæg af en aldosteron antagonist, spironolakton, da tilstanden synes at være associeret med en vis grad af hyperaldosteronisme [20]. Endelig er der en mulighed for i specialistregi at anvende det kraftigt vasodilaterende stof minoxidil, som kræver separat udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Samtidig effektiv diuretisk behandling og betablokade er herunder obligat.

Ole Lederballe Pedersen, Medicinsk Afdeling, Regionshospitalet Viborg, DK-8800 Viborg. E-mail: lederballe@dadlnet.dk

Antaget: 20. januar 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan Intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
2. The ALLHAT officers and coordinators for the allhat collaborative research group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.
3. Wing LMH, Reid CM, Ryan P et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. New Engl J Med 2003;348:583-92.
4. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;363:2022-31.
5. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the anglo-scandinavian cardiac outcomes trial-blood pressure lowering arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
6. Jamerson KA, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. New Engl J Med 2008;359:2417-28.
7. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. New Engl J Med 2008;358,1547-59.
8. Messerli FH, Beevers G, Franklin S et al. Beta-blockers in hypertension - the emporor has no clothes: An open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hypertension. Am J Hypertens 2003;16:870-3.
9. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.
10. Opie LH. Beta-blockade should not be among several choices for initial therapy of hypertension. J Hypertens 2008;26:161-3.
11. Seever P. New hypertension guidelines from the National Institute for health and Clinical Excellence and the British Hypertension Society. JRAAS 2006;7:61-3.
12. The task force for management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105-87.
13. Epstein BJ, Vogel K, Palmer BF. Dihydropyridine calcium channel antagonists in the management of hypertension. Drugs 2007;67:1309-27.
14. Julius S, Weber MA, Kjeldsen SE et al. the valsartan antihypertensive long-term use evaluation (VALUE) trial. Outcomes in patients receiving monotherapy. Hypertension 2006;48:385-91.
15. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985;291:97-104.
16. Carlsen J, Køber L, Torp-Pedersen C et al. Relation between dose of bendrofluazide, antihypertensive effect, and adverse biochemical effects. BMJ 1990;300:975-8.
17. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-7.
18. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes; principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation 2006;113:1213-25.
19. Dhakam Z, Yasmin, McEniery CM et al. A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension. J Hypertens 2008;26:351-6.
20. Calhoun DA, Jones D, Stephen MD et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: A scientfic statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008;51:1403-19.