Feber og hudblødninger hos børn - er det meningokoksygdom?

Introduktion: Formålet var at opstille kriterier, som tidligt i sygdomsforløbet kunne skelne mellem meningokoksygdom og andre tilstande med et lignende klinisk billede. Endvidere ønskede vi at belyse ætiologien hos de børn, der ikke havde meningokoksygdom.

Materiale og metoder: Undersøgelsen var prospektiv;fem børneafdelinger inkluderede alle indlagte børn medfeber og hudblødninger, uanset disses størrelse og antal, i to år. Børnene gennemgik et standardiseret undersøgelsesprogram. Vi afgrænsede de kliniske og laboratoriemæssige variable, som var vigtigst for diagnosen af meningokoksygdom.

Resultater: Der blev inkluderet 264 børn. En ætiologisk agens blev påvist hos 28%: 15% havde meningokoksygdom, 2% andre invasive bakterielle infektioner, 7% enterovirusinfektion og 4% adenovirusinfektion. De fem kliniske variable, som var bedst egnede til at skelne mellem meningokoksygdom og andre tilstande ved indlæggelsen, var hudblødninger 1) med karakteristisk udseende, 2) med universel fordeling og 3) mindst én med maksimal diameter >2 mm, samt 4) påvirket almentilstand og 5) nakkestivhed. Hvis to eller flere af disse kliniske variable var positive, var sandsynligheden for at identificere en patient med meningokoksygdom 97%, og sandsynligheden for et falsk positivt resultat kun 12%. Algoritmen identificerede ikke børn med sepsis eller meningitis forårsaget af andre bakterier end meningokokker. Blandt de klinisk kemiske undersøgelser var koncentrationen af CRP og det absolutte antal stavkernede granulocytter i blodet diagnostisk mest effektive.

Diskussion: Vi foreslår nogle retningslinjer for, hvilke børn med feber og hudblødning der straks skal have intravenøs antibiotisk behandling, og hvilke der kan observeres uden behandling.

.

Når et barn har hudblødninger og feber, er meningokoksygdom (MS) en af de diagnostiske muligheder, der altid overvejes. I nogle tilfælde - hvor der er nakkestivhed, cirkulatorisk kollaps eller fulminant purpura - er der ikke megen tvivl om, hvad der skal gøres. Det diagnostiske problem findes hos de børn, som kun har små hudblødninger og samtidig relativt god almentilstand; for disse børns vedkommende er der brug for nogle simple retningslinjer, der kan udvælge de tilfælde, hvor omgående behandling for mistænkt MS er berettiget.

Tidligere er der kun publiceret tre undersøgelser af børn med feber og petekkier (1-3). I disse varierede hyppigheden af MS meget - fra 0,5% til 10%. Blandt børn, der blev indlagt på hospital (1, 2) med akut febersygdom og petekkier, havde 11-19% en invasiv bakteriel infektion, oftest MS. Hos flertallet påviste man ikke nogen ætiologisk agens, men man antog, at det drejede sig om virusinfektioner hos de fleste af dem (1, 2).

Vores prospektive undersøgelse havde to formål: 1) At formulere nogle simple retningslinjer, der kan udvælge de børn med feber og hudblødninger, som har MS, og 2) at undersøge ætiologien hos de børn, som ikke har MS.

Materiale og metoder

Patienter og diagnostisk klassifikation

Fem børneafdelinger deltog i undersøgelsen, og hver afdeling indrullerede konsekutive patienter i præcis 24 måneder, men med forskelligt starttidspunkt, så studieperioden gik fra september 1993 til juni 1996. Børnepopulationen i optagelsesområderne var 203.000.

Inklusionskriterier: 1. Tilstedeværelse af hudblødninger, uanset deres størrelse, opdaget ved eller under indlæggelsen. 2. Rektaltemperatur >38°C inden for det sidste døgn før inklusionen. 3. Alder >1 måned og <16 år. 4. Indlagt på en af de fem børneafdelinger.

Der var kun et enkelt eksklusionskriterium: Hvis et barn blev indlagt to gange i studieperioden og opfyldte inklusionskriterierne begge gange, blev kun første indlæggelse medregnet (der var to sådanne børn, ingen af dem med MS).

Patienterne blev diagnostisk klassificeret i syv grupper som beskrevet i Tabel 1. Vi anså alle patienter i denne undersøgelse for at have et klinisk sygdomsbillede foreneligt med MS.

Meningokoksygdom (MS)

Verificerede tilfælde: tilfælde, hvor Neisseria meningitidis var dyrket fra blod eller spinalvæske.

Sandsynlige tilfælde: tilfælde med serokonversion eller signifikant stigning i meningokokantistoftiter eller høj antistoftiter i en enkelt serumprøve 2-3 uger efter sygdomsdebut (4, 5) og/eller påvisning af serogruppe A eller C meningokok-kapselpolysakkarid i en akut serumprøve ved counterimmunelektroforese (5).

Enterovirus (EV) og adenovirus (AV)

Enterovirus (EV)- og adenovirus (AV)-infektioner blev defineret ved påvisning af EV eller AV i dyrkning fra svælgpodning eller ved serokonversion for EV-antistoffer.

Yderligere oplysninger om diagnostisk klassifikation findes i fodnoterne til Tabel 1.

Metoder

Anamnestiske oplysninger og objektive fund blev noteret på et fortrykt registreringsskema. Den standardiserede objektive undersøgelse blev gentaget 6-24 timer efter første undersøgelse. Tabel 2 viser, hvad der blev registreret. Der blev lagt speciel vægt på beskrivelsen af hudblødningerne. Den undersøgende læge afgjorde, om de var identiske med en eller flere af de syv typer i Fig. 1, som var afbildet på registreringsskemaet. Antal og fordeling over/under papillærlinien noteredes, og største diameter af den største hudblødning blev målt. Almentilstanden blev bedømt ved hjælp af et simpelt system, modificeret fra (6) (Tabel 3).

Klinisk-kemiske analyser ved inklusionen

Rutineprøverne er vist i Tabel 2 og inkluderede ikke spinalvæskeundersøgelse. Afgørelse vedrørende supplerende undersøgelser og behandling var overladt til den ansvarshavende læge, som fulgte afdelingernes normale retningslinjer.

Mikrobiologiske undersøgelser

Ved inklusionen blev der taget blod til dyrkning, og serum blev undersøgt for meningokok-, pneumokok- og Haemophilus influenzae-kapselantigener (5, 7), for meningokok- (4, 5, 8) og EV-antistoffer (9) og for EV-RNA ved PCR (9, 10). Svælgpodninger fra begge tonsiller blev dyrket for meningokokker (11, 12), EV og AV (5). Rekonvalescentserum, taget 8-21 dage efter inklusionen, blev undersøgt for antistoffer mod meningokokker og EV.

Statistik

Den centrale værdi i de forskellige fordelinger blev beskrevet ved medianen. Sammenligninger mellem fordelinger blev foretaget ved Wilcoxons test. Proportioner blev sammenlignet ved χ2 -test med Yates' korrektion eller ved Fishers eksakte test. Logistisk regression blev brugt til at belyse den diagnostiske værdi af kliniske og laboratoriemæssige variable.

Resultater

Der blev inkluderet 264 børn (Tabel 1). To børn døde, en pga. vasculitis af ukendt ætiologi og en pga. pneumokokmeningitis.

Vi fandt ætiologien hos 28%. Hos et lignende antal fandt vi en patofysiologisk forklaring: 23% havde enten hostet eller kastet op og havde kun mikropetekkier, som udelukkende var lokaliseret over papillærlinien. 4% havde Schönlein-Henochs purpura. Hos 45% fandt vi ingen forklaring på hudblødningerne og feberen.

Dyrkning af blodprøve blev foretaget hos 84% og undersøgelse af spinalvæske hos 32%. I forhold til kravene i registreringsskemaet blev komplette anamnestiske oplysninger indhentet hos 69%, en komplet objektiv undersøgelse udført hos 86%, og et komplet sæt klinisk-kemiske undersøgelser blev udført hos 67%.

Meningokoksygdom (n=39, Tabel 1, gruppe 1 og 2)

Der blev inkluderet 39 med MS, 29 verificerede og ti sandsynlige tilfælde. De eneste kliniske forskelle, der var imellem de to grupper, var, at almentilstanden var dårligere og meningitis hyppigere hos de verificerede end hos de sandsynlige tilfælde. Ingen døde. Alle havde sepsis og/eller meningitis. Ni havde fået antibiotika før indlæggelsen. Alle 39 fik intravenøs antibiotisk behandling på hospitalet; men hos fem af dem med forsinkelse - dvs. senere end ved den første kliniske undersøgelse.

Der blev påvist meningokokker ved dyrkning fra svælgpodningen hos 5/30 med MS og hos 3/145 uden MS (p<0,01).

Sepsis eller meningitis med andre bakterier(n=6, Tabel 1, gruppe 3)

Én patient havde pneumokokmeningitis og døde. Fem havde sepsis, to med pneumokokker, en med gruppe A streptokokker, en med gruppe B streptokokker, og en med Salmonella enteritidis. Alle var påvist ved dyrkning. Hudblødningerne var få, små og af type 1 (Fig. 1).

Enterovirus- og adenovirusinfektioner(n=29, Tabel 1, gruppe 4 og 5)

Hos 29 patienter blev en enterovirus- (18 patienter) eller adenovirusinfektion (11 patienter) diagnosticeret ved virusisolation fra svælget eller serokonversion - det svarer til en samlet prævalens på 11%. Klinisk var børnenes almentilstand god, og hos flertallet var hudblødningerne universelt fordelte mikropetekkier. Enterovirus-RNA blev ikke påvist i nogen af de 129 undersøgte akutte serum-prøver.

Utilstrækkelige oplysninger til diagnostisk klassifikation (n=50, Tabel 1, gruppe 7)

Hos 50 børn kunne invasiv bakteriel infektion ikke udelukkes pga. antibiotisk behandling forud for indlæggelsen eller manglende bloddyrkning. Hos 41 af dem blev der undersøgt for bakterielle antigener i en akut blodprøve og/eller for antimeningokokantistoffer i en rekonvalescentserumprøve, i alle tilfælde med negative resultater.

Diagnostisk algoritme for MS

I Tabel 2 og Tabel 4 vises sammenligningerne mellem 39 patienter med MS og 169 uden invasiv bakteriel sygdom. De seks med anden invasiv bakteriel infektion og de 50 med utilstrækkelige oplysninger til diagnostisk klassifikation er udeladt fra analyserne. For at vurdere den diagnostiske værdi af de kliniske oplysninger, der forelå ved indlæggelsen, udførte vi logistisk regressionsanalyse med kliniske oplysninger udvalgt fra Tabel 2 som forklarende variable og tilstedeværelse eller fravær af MS som den responsvariabel, der skulle forudsiges. Hver af de fem kliniske variable vist i Tabel 4 forudsagde uafhængigt af hinanden tilstedeværelse eller fravær af MS, som vist ved odds ratioerne i tabellen. Da de fem kliniske variable havde odds ratioer af samme størrelsesorden, betragtedes de som lige vigtige i diagnostisk henseende, og vi formulerede et indeks, som simpelt hen er antallet af positive kliniske variable - det kan altså variere fra nul til fem. Sammenhængen mellem antal positive kliniske tegn, sensitivitet og falsk positiv rate var: indeks ≥1: 97%, 49%; indeks ≥2: 97%, 12%; indeks ≥3: 82%, 5%. Det optimale er altså at starte behandling, hvis to eller flere af de kliniske observationer i Tabel 4 er positive.

Disse tal skal sammenlignes med, hvad der faktisk blev gjort; 87% af børnene med og 23% af børnene uden MS fik intravenøs antibiotisk behandling ved første kliniske undersøgelse, før der forelå svar på nogen laboratorieundersøgelser.

Den standardiserede objektive undersøgelse blev gentaget 6-24 timer efter inklusionen. Den eneste patient med MS, som ikke opfyldte det kliniske behandlingskriterium - to eller flere positive kliniske fund ved inklusionen - gjorde det ved gentagelsen af undersøgelsen syv timer senere. Ved indlæggelsen havde han kun tre mikropetekkier i ansigtet, og hans almentilstand var god.

Blandt de klinisk-kemiske undersøgelser udvalgtes antal leukocytter, neutrofile stav- og segmentkernede, antal trombocytter og CRP-koncentration til regressionsanalyse. Blandt disse var absolut antal stavkernede neutrofile og CRP-koncentrationen mest effektive til at forudsige MS (Tabel 4).

Algoritmen var ubrugelig til diagnostik af sepsis eller meningitis forårsaget af andre bakterier end Neisseria meningitidis (n=6, Tabel 1, gruppe 3), idet kun 2/6 havde to eller flere positive kliniske fund (Tabel 4); alligevel startede man intravenøs antibiotisk behandling hos 4/6 ved første kliniske undersøgelse.

Diskussion

I denne prospektive undersøgelse af 264 børn, indlagt på hospital med hudblødninger og feber, analyserede vi den mikrobiologiske ætiologi og præsenterer et forslag til en diagnostisk algoritme til klinisk diagnose af MS; simple kliniske observationer, specielt af hudblødningernes udseende, var effektive. Vi mener, at vores brug af serologiske undersøgelser, specielt MAT (4, 8), gjorde påvisningen af dyrkningsnegative tilfælde af MS sikrere end i tidligere undersøgelser (1-3).

Tidligere undersøgelser af børn med feber og hudblødninger er ikke direkte sammenlignelige med vores, pga. udelukkelse af børn med shock (2), store hudblødninger (1, 2) og, i et tilfælde, inklusion af børn, som slet ikke blev indlagt (3). I disse undersøgelser varierede hyppigheden af MS meget, fra 0,5% til 10%; det samme gjorde hyppigheden af bakteriæmi med andre bakterier: 1-4%.

De andre bakterier end meningokokker, som vi fandt i blod eller spinalvæske, var overvejende streptokokker, inklusive pneumokokker. Ved bakteriæmi med andre arter end meningokokker optræder hudblødninger meget sjældnere, og mekanismen ved deres opståen kan være anderledes - i hvert fald ser de anderledes ud end ved MS. Disse forhold kan være forklaringen på, at vores kliniske algoritme , hvor egenskaber ved hudblødningerne spiller en stor rolle, er ineffektiv til diagnostik af andre former for septikæmi end MS.

Vi antager, at flertallet af vore patienter havde en infektionssygdom; men vi påviste kun en ætiologisk agens hos 28%. EV og AV var næsten lige så hyppige sygdomsårsager (11%) som meningokokker (15%), mens andre invasive bakterier kun udgjorde 2%. Disse hyppigheder er minimumstal, fordi vi i alle tilfælde har beregnet hyppigheden ud fra alle 264 børn; men generelt skal nævneren i beregningerne være mindre end 264 pga. inkomplette mikrobiologiske undersøgelser og antibiotisk behandling før inklusionen.

Det er kendt, at EV og AV kan forårsage feber og hudblødninger hos børn (13, 14). Formentlig er der tale om underdiagnosticering i vores materiale; PCR af svælgpodninger, som nu er rutinemetode, er mere følsom end virusisolation. Endvidere kan følsomheden af PCR for EV-RNA i serum have været nedsat, fordi serum havde været frosset og optøet flere gange. Symptomerne var uspecifikke, og det var ikke muligt klinisk at diagnosticere EV- eller AV-infektioner.

23% af børnene havde kun mikropetekkier i cava superior-gebetet og samtidig hoste eller opkastning i anamnesen - et karakteristisk og velkendt klinisk billede. Opkastning er imidlertid også hyppig forud for indlæggelsen ved MS (Tabel 2), og den eneste MS-patient i vores materiale, som ikke opfyldte behandlingskriterierne ved indlæggelsen, havde dette kliniske billede, så kompetent observation i hvert fald nogle timer er tilrådelig, når der er feber, og den tentative diagnose er »hoste- eller brækningspetekkier«.

Fra vore data har vi formuleret en simpel diagnostisk algoritme til afgrænsning af de børn, hvor omgående behandling for MS er berettiget. De fem kliniske variable i Tabel 4 forudsagde alle, uafhængigt af hinanden, tilstedeværelse eller fravær af MS. Hvis to eller flere af dem var positive, var sandsynligheden for MS høj (97%), og relativt få uden MS ville blive behandlet (12%).Tre af disse kliniske variable var egenskaber ved hudblødningerne - morfologisk type, størrelse og anatomisk fordeling. Det viste sig, at det krævede en del erfaring at klassificere de morfologiske typer af hudblødning ved sammenligning med de kliniske fotos (Fig. 1), og disse var heller ikke ideelle; bl.a. er der to billeder af store blødninger af purpuratype, men intet billede af en karakteristisk, tidlig form for blødninger: flea-bitten maculopapular rash (15). Den diagnostiske algoritme er formuleret ud fra vore egne data, og en afprøvning i et uafhængigt materiale ville være meget ønskelig.

Der er en meget væsentlig begrænsning i algoritmen; den kan kun anvendes til diagnostik af MS, men ikke til at diagnosticere sepsis eller meningitis forårsaget af andre bakterier, så denne mulighed må stadig overvejes hos børn med feber og hudblødninger og kun intet eller ét positivt klinisk fund. Algoritmen dækker selvfølgelig heller ikke de cirka 20% af MS-tilfældene, som ikke har hudblødninger.

Klinisk-kemiske undersøgelser yder også et bidrag til diagnostikken. Det absolutte antal stavkærnede granulocytter og koncentrationen af CRP bidrog med flest oplysninger til differentialdiagnosen (Tabel 4). Andre laboratorieundersøgelser kan være nyttige til vurdering af sværhedsgraden af MS, men er ikke til nogen væsentlig hjælp, når der er tvivl om diagnosen MS hos et barn med feber og hudblødninger. Tidligere undersøgelser vurderede også værdien af laboratorieundersøgelser og fandt, at CRP-koncentration og antal stavkernede granulocytter var betydningsfulde for diagnosen, men at begge værdier kunne være normale ved indlæggelsen for, hvad der viste sig at være MS (1, 2, 16, 17).

I vores undersøgelse havde dyrkning af svælgpodning for meningokokker kun ringe diagnostisk betydning, idet dyrkningen kun var positiv hos 17% af dem med MS.

Vi har karakteriseret en børnepopulation, indlagt på hospital med feber og hudblødninger. Vi foreslår en simpel diagnostisk algoritme til afgrænsning af de børn, hvor omgående behandling for MS er berettiget. De børn, som ikke opfylder de diagnostiske krav til MS, kan observeres ubehandlet på hospitalet, hvis der ikke er mistanke om sepsis eller meningitis forårsaget af andre bakterier.

Hans Erik Nielsen, børneafdelingen, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup.

Antaget den 4. december 2001.

Amtssygehuset i Gentofte, børneafdelingen,

Amtssygehuset i Glostrup, børneafdelingen,

Centralsygehuset i Holbæk, børneafdelingen,

Centralsygehuset i Næstved, børneafdelingen,

Centralsygehuset i Nykøbing Falster, børneafdelingen, og

Statens Serum Institut, virologisk afdeling, Neisseriaafsnittet og biostatistisk afdeling.

This article is based on a study first reported in Archives of Disease in Childhood: Diagnostic assessment of haemorrhagic rash and fever. Arch Dis Child 2001; 85: 160-5.

Støttet af Kong Christian IX and Dronning Louises Jubilæumslegat, Dronning Louises Børnehospitals Forskningsfond og Det Lægevidenskabelige Forskningsfond for Storkøbenhavn, Færøerne og Grønland. Forskningsrådets Statistiske Konsulenttjeneste vejledte vedrørende studiedesign. Vi takker Inge Holm, Statens Serum Institut, og afdelingen for klinisk foto, Amtssygehuset i Gentofte, for hjælp.

1. Baker RC, Seguin JH, Leslie N, Gilchrist MJR, Myers MG. Fever and petechiae in children. Pediatrics 1989; 84: 1051-5.
2. van Nguyen Q, Nguyen EA, Weiner LB. Incidence of invasive bacterial disease in children with fever and petechiae. Pediatrics 1984; 74: 77-80.
3. Mandl V, Stack AM, Fleisher GR. Incidence of bacteriemia in infants and children with fever and petechiae. J Pediatr 1997; 131: 398-404.
4. Andersen J, Berthelsen L, Lind I. Measurement of antibodies against meningococcal capsular polysaccharides B and C in enzyme-linked immunosorbent assays: Towards an improved surveillance of meningococcal disease. Clin Diagn Lab Immunol 1997; 4: 345-51.
5. Statens Serum Institut. Håndbog. København, 1999.
6. McCarthy PL, Sharpe MR, Spiesel SZ, Dolan TF, Forsyth BW, DeWitt TG et al. Observation