Fibrinklæber kan mindske brugen af blodtransfusioner ved operationer

Baggrunden for Cochrane-analysen er, at fibrinklæber anvendes i stigende omfang ved operationer for at opnå hæmostase og mindske allogen blodtransfusion (transfusion af donorblod). Formålet med analysen er at undersøge effekten af fibrinklæber på det perioperative blodtab og brug af blodtransfusioner.

I de klassiske fibrinklæbere efterlignes den naturlige hæmostase: trombin (+ calcium) omdanner fibrinogen (+ faktor XIII) til fibrin. Slutresultatet er et koagel, der appliceres på det blødende sted. Cochrane-analysen omfatter seks sådanne kommercielt fremstillede fibrinklæbere, hvori forskellen fra den naturlige hæmostase er, at fibrinogenet og de øvrige koagulationsfaktorer findes i langt højere koncentration end i organismen. Fibrinogenet er fremstillet af allogent (poolet eller »sammenblandet«) donorplasma, der er virusinaktiveret. Analysen omfatter også en nyere type af fibrinklæber, Vivostat, der ikke indeholder eksogent trombin, men hvor fremstillingen er baseret på enzymet batroxobin. Indholdsstofferne i Vivostat er patientens egne (autologe), og risikoen for overførsel af virus, prioner og for immunologiske reaktioner er derfor minimeret [1-3].

Cochrane-analysen er en metaanalyse baseret på omfattende litteratursøgning i elektroniske databaser. Søgningen omfattede artikler publiceret på engelsk, tysk, fransk og italiensk. Analysen inkluderer 16 kontrollerede, kliniske undersøgelser hos voksne patienter, der har fået foretaget elektiv kirurgi, hvor fibrinklæber blev appliceret på det blødende sted med en sprøjte eller lufttryksspray. To studier blev ekskluderet fra analysen, fordi der var brugt fibrinklæber i kontrolgruppen. Der var således 14 studier tilbage i analysen, heraf to danske undersøgelser.

De primære effektmål var antallet af patienter, der fik (allogen) blodtransfusion, mængden af transfunderet blod (enheder af blod) og blodtabet (i ml). Sekundære effektmål var frekvensen af reoperationer for blødning, infektioner, hæmatomdannelse, apopleksi, sårruptur, indlæggelsestid og mortalitet.

De inkluderede artikler blev udsat for en meget streng metodologisk kvalitetstest [4], der blandt andet omfattede dobbeltblinding, som ingen af undersøgelserne opfyldte. I det hele taget scorer alle undersøgelserne lavt med hensyn til de meget strenge metodologiske kriterier.

Flere forskellige kirurgiske specialer er inkluderet i undersøgelsen (leverkirurgi = 4, prostatakirurgi = 3, karotiskirurgi = 2, hjertekirurgi = 1, ortopædkirurgi (knæalloplastik) = 2), thoraxkirurgi = 1, plastikkirurgi = 1). Effekten af fibrinklæber var størst ved prostatakirurgi, hvor fibrinklæberen dog i to af studierne blev anvendt sammen med et substrat af kollagen, dvs. fibrinklæberen blev ikke appliceret alene, men med et fast medium.

I syv af de inkluderede undersøgelser (i alt 388 patienter, hvoraf 197 var randomiseret til fibrinklæber) fandtes risikoen for at få allogen blodtransfusion at være reduceret med 54% ved anvendelse af fibrinklæber (relativ risiko = 0,46: 95% sikkerhedsinterval 0,32-0,68) Udtrykt på en anden måde skal der anvendes fibrinklæber hos ca. fem patienter for at undgå, at en enkelt patient får behov for en blodtransfusion.

I otte undersøgelser med i alt 442 patienter var det muligt at beregne det postoperative blodtab. Fibrinklæber reducerede blodtabet med gennemsnitligt 134 ml (95% konfidensinterval: 51 ml-217 ml).

Fibrinklæber havde ingen statistisk signifikant virkning på de sekundære effektmål.

Cochrane-analysens styrke er det prædikat, som disse analyser berettiget har fået som det bedste inden for evidensbaseret medicin. Dette skyldes meget strenge kvalitetskrav til de undersøgelser, der indgår i analyserne, og en overordentlig grundig og nøjagtig statistisk metaanalyse af resultaterne.

Cochrane-analysens svagheder er mangfoldige og understreger igen, at al forskning er en stræben mod det perfekte og den absolutte sandhed, som aldrig opnås, men det er langt bedre end slet ikke at gøre noget. Nedenfor er nævnt en række kritikpunkter:

• I analysen medtages ikke japanske artikler om fibrinklæber, selv om Japan er et af de lande i verden, hvor der anvendes mest fibrinklæber.

• I analysen vurderes blodtabet og transfusionsbehovet, men ikke tiden til hæmostase, der er en vigtig parameter, som blandt andet anvendes af de amerikanske sundhedsmyndigheder (Food and Drug Administration, FDA), når man skal bedømme effekten af et lokalt virkende hæmostatikum. Af samme grund udelukkes de største hjertekirurgiske undersøgelser fra analysen [5].

• Børn er ikke inkluderet i analysen, selv om der foreligger data om blodtab og transfusioner, og konsekvenserne af blodtransfusion kan være alvorlige for børn [6].

• Man undersøger virkningen af fibrinklæber på al kirurgi - det svarer lidt til at undersøge, om penicillin virker på infektionssygdomme - specificiteten bliver dermed lav. Det er mere relevant at gennemgå de forskellige operationstyper og indikationsområder for fibrinklæber, så kirurgerne kan få en bedre brugerinformation om, hvorvidt de bør anvende fibrinklæber til lige netop den type operation, de beskæftiger sig med.

• Det er umuligt at opfylde de strenge kvalitetskriterier om blandt andet dobbeltblinding - kirurgen vil altid kunne se, hvor der er anvendt fibrinklæber, og der er ikke mulighed for at anvende en placebo.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

I Cochrane-rapporten fastslås det endnu engang, at fibrinklæber har en lokal hæmostatisk virkning og er medvirkende til at begrænse blødningen under operationer og dermed minimere brugen af allogen (donorblod) blodtransfusion til patienter. Dette er væsentligt, fordi man i MTV-rapporten »Alternativer til blodtransfusion« fra Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering [7] ikke medtager fibrinklæber som en teknologi til begrænsning af blodtransfusion ved planlagte operationer. Man har nemlig kun vurderet lægemidler og udvalgte blodbesparende teknologier. I MTV-rapporten nævner man lægemidlerne aprotinin, desmopressin, tranexamsyre, epoetin (EPO) og epsilon-amino-capronsyre samt teknikkerne akut normovolæmisk hæmodilution, autotransfusion og præoperativ autolog donation.

Der findes i dag to typer af fibrinklæber på markedet i Danmark, Tisseel fra Baxter (www.tissuesealing.com) og Vivostat fra Vivolution (www.vivolution.dk), sidstnævnte er en patientderiveret fibrinklæber, der er baseret på enzymet batroxobin, og derfor ikke indeholder eksogent trombin. Hovedkomponenterne i Tisseel er fibrinogen fremstillet fra allogent (poolet) donorplasma og humant trombin. Virusinaktiveringsmetoderne er i dag så gode, at risikoen for smitteoverførsel eller for immunologiske reaktioner er minimal ved anvendelse af Tisseel. Indholdsstofferne i Vivostat er patientens egne. Risikoen ved anvendelse af de to typer fibrinklæber, der er godkendt og markedsfø res i Danmark, er minimal. Derimod må man være opmærksom på udenlandske produkter, der indholder bovint trombin i store koncentrationer, som kan være risikable at anvende på grund af immunisering af patienterne, hvilket kan føre til alvorlige blødningskomplikationer ved en senere anvendelse af bovint trombin [2].

Den eneste gode grund til ikke at anvende fibrinklæber ved operationer er prisen, som ikke er under tusinde kroner, hvilket gør, at de fleste kirurger begrænser anvendelsen til højrisikooperationer, hvor der kan forventes stor blødning (reoperationer, rumperede aneurismer m.m.). En årsag til, at fibrinklæber kun har begrænset anvendelse, er konservatisme hos en del kirurger, der betragter fibrinklæber og andre teknologier til begrænsning af allogen blodtransfusion, som unødvendige hjælpemidler, der kun benyttes af dårlige kirurger, der ikke er i stand til at lave hæmostase. Sammenholdt med en ringe risiko for smitteoverførsel ved anvendelse af dansk donorblod har dette ført til et uacceptabelt stort forbrug af donorblod i Danmark, som i flere år har ligget i top i Europa over lande med stort forbrug af donorblod [7].

Risici ved allogen blodtransfusion omfatter infektiøs hepatitis, hiv, uforligelighedsreaktioner og mulighed for immunosuppression. En til stadighed eksisterende risiko er fejlaflæsninger og forbytningsfejl, der kan føre til alvorlige, akutte komplikationer [7].

Fremtiden er dyster for kirurger, der ikke gør noget seriøst for at reducere blodtabet, og dermed udsætter patienterne for de nævnte risici ved blodtransfusion. Der er i dag en nøje registrering af blodforbruget på de fleste kirurgiske afdelinger, og man kender også de enkelte kirurgers blodforbrug. Det er formentlig kun et spørgsmål om tid, før sådanne oplysninger bliver offentligt tilgængelige på internettet, så patienterne kan fravælge kirurger med et uforholdsmæssigt stort blodforbrug. Dette synes ikke at være urimeligt, hvis en sådan registrering forløber over en længere periode og tager hensyn til patienternes risikovurdering, for det er klart, at kirurger, der opererer de dårligste patienter (mange reoperationer osv.) har større risiko for blødningskomplikationer hos patien- terne.

Ud over, at patienterne har krav på at undgå allogen blodtransfusion, hvis det er muligt, stiller moderne operationsformer også langt større krav til kirurgens tekniske dygtighed, og hæmostasen kan være afgørende for patientens overlevelse. For eksempel kan hjerteklapkirurgi i dag foretages med miniincisioner (6-8 cm lange) [8], men forudsætningen for dette fremskridt inden for hjertekirurgien er, at der er minutiøs hæmostase, fordi patienterne kan få tamponade tidligere, end når operationen foretages gennem en fuld stenotomi.

Sammenfattende viser Cochrane-analysen, at brug af fibrinklæber kan reducere blodtabet og begrænse anvendelsen af blodtransfusion. Det er ønskeligt med mere nuancerede undersøgelser af de forskellige fibrinklæberes indikationsområder ved forskellige typer af operationer, således at det økonomisk forsvarlige og rigtige i at anvende fibrinklæber ved en bestemt operationstype kendes.

Korrespondance: Henrik Kåre Kjærgård, Thoraxkirurgisk Afdeling R, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: hekja@gentoftehosp.kbhamt.dk

Antaget: 4. februar 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet