Fireogfyrre svangerskaber med idiopatisk trombocytopenisk purpura

Introduktion: Formålet med dette arbejde er at beskrive forløbet hos gravide med idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) samt at vurdere risikofaktorer og behandlingsindikationer.

Materiale og metode: Retrospektiv opgørelse af føde- og neonataljournaler samt hæmatologiske journaler.

Resultater: Otte og fyrre kvinder med idiopatisk trombocytopenisk purpura fødte i 55 svangerskaber 61 børn, heraf 59 levendefødte. Første singleton-graviditet i observationsperioden (indeks-graviditeten) er benyttet i de statistiske beregninger, i alt 44 indeks-graviditeter. Hos mater kunne ses et trombocytfald fra 1. trimester til partus og en trombocytstigning tredje dag post partum (p<0,0001), også hos splenektomerede kvinder. 36% af kvinderne havde blødningsmanifestationer, ingen fatale. 33% af de nyfødte havde trombocytopeni i navlesnorsblod. Der blev fundet følgende risikofaktorer for perinatal trombocytopeni: tidligere fødsel af barn med trombocytopeni, svær trombocytopeni hos mater, hankøn. Nadir hos barnet indtraf indtil syvende dag post partum. Tidligere fødsel af barn med trombocytopeni synes at være risikofaktor for langvarig trombocytopeni i efterfølgende graviditet. Der var signifikant sammenhæng mellem maternelt trombocyttal i 2. trimester og trombocyttallet i navlesnorsblod.

Diskussion: Diagnose og behandling af idiopatisk trombocytopenisk purpura i graviditeten er kontroversiel. Der anbefales generelt vaginal forløsning. Trombocytstigning post partum hos kvinder med idiopatisk trombocytopenisk purpura tyder på miltlignende egenskaber i det uteroplacentare system.

Idiopatisk trombocytopenisk purpura, også kendt som immun trombocytopenisk purpura (ITP), er en autoimmun tilstand med forekomst af trombocytautoantistoffer, der medfører en opsonisering med deraf følgende sekvestrering og destruktion af trombocytter især i milten og til dels i den røde knoglemarv og leveren (1). Oftest er ITP en eksklusionsdiagnose (1).

De fleste studier af ITP i graviditeten har været baseret på data indsamlet på forløsningstidspunktet. Formålet med dette arbejde er at beskrive trombocytforløbet hos gravide med ITP samt at vurdere risikofaktorer og behandlingsindikationer for mater og barn.

Materiale og metoder

Arbejdet hviler på en retrospektiv gennemgang af svangerskaber med ITP. I perioden 5.11.1993 til 4.11.1999 blev i alt 48 gravide kvinder med ITP henvist til Rigshospitalet. Niogtyve havde kendt ITP, heraf var fem splenektomeret, 19 tilfælde blev diagnosticeret i tilslutning til det aktuelle svangerskab. De fødte i 55 svangerskaber 61 børn, heraf 59 levendefødte.

Følgende variable blev registreret: Mater: 1) tidligere fødsel af barn med ITP, 2) antal år med ITP, 3) blødning i graviditeten, 4) median trombocytværdi i de tre trimestre samt for hele graviditeten, 5) nadir trombocytværdi i trimestrene samt for hele graviditen og 6) trombocyttallet ved partus, tre dage post partum og >10 dage post partum.

Barn: 1) trombocyttal i navlesnor, 2) nadir trombocytværdi (laveste trombocyttal målt hos barnet enten i navlesnorsblod eller post partum), 3) blødning.

For at sikre uafhængige observationer indgår hver enkelt kvindes første singleton-graviditet i observationsperioden (indeks-graviditen) i de statistiske beregninger, i alt 44 indeks-graviditeter (43 levendefødte børn, ét dødfødt barn). Gennemsnitsalder for mater var 28,6 år. Syv kvinder fødte to børn i observationsperioden, to svangerskaber var med gemelli, og to med trigemini.

Maternelt veneblod samt navlesnorsblod blev opsamlet i EDTA-holdige 8 ml-glas. Trombocyttallet hos børnene post partum blev bestemt ud fra kapillærblodprøver fra barnets hæl. Det maskinelle trombocyttal (Sysmex 9000 Compac) blev ved meget lave trombocyttal kontrolleret ved manuel tælling. Navlesnorsblod blev opsamlet hos 89% (39/44) af børnene, 82% (36/44) fik taget kapillærblodprøve. Hver kvinde fik målt trombocyttal flere gange i graviditeten, bestemt af det kliniske billede.

I 25 svangerskaber blev der givet medicinsk behandling. I 14 svangerskaber blev der ikke behandlet. Nogle mødre fik behandling gennem hele graviditeten, andre kun kortvarigt. Seks fik trombocyttransfusion, tre fik SAG-M-transfusion, 13 fik peroralt steroid, 19 fik højdosis intravenøst immunglobulin (HDIVIG). I gruppen af splenektomerede blev der givet adjuverende behandling i ét svangerskab. Ingen blev splenektomeret under svangerskabet. Der var 4-5 behandlingsresistente tilfælde, hvor der på maternel indikation blev lavet præterm forløsning ved sectio.

Statistisk metode

Til vurdering af forskelle i trombocytniveau mellem to grupper er benyttet tosidet non-parametrisk Mann-Whitneys test. For parrede observationer er benyttet Wilcoxons test. Sammenhæng mellem kontinuert variable er vurderet med Spearmans rang-korrelationskoefficient (rs ) ved tilsvarende p-værdi. For kategoriske data er brugt χ2 -test. Resultater præsenteres med median (25-75% fraktilinterval), ved små grupper dog middelværdi (min.-maks.). Der er benyttet Excel 97 samt GraphPad Prism 3.0. De statistiske analyser er beskrevet i Practical Statistics for Medical Research (2).

Resultater

Middel fødselsvægt og gestationsalder var henholdsvis 3.196 g (2.030-4.670 g) og 37,9 uger (33,4-41,3 uger), alle var normalvægtige for gestationsalderen. 27% var født før 37 fulde uger, alle havde Apgar 10/5.

66% (29/44) blev forløst ved sectio (27 på indikationen ITP). Af de 15 vaginale forløsninger var seks spontane. Kvinder, der blev forløst ved sectio, havde lavere nadir (p=0,058) og median trombocytværdi (p=0,062) i graviditeten end kvinder, der fødte vaginalt. I seks tilfælde, hvor mater havde trombocyttal <50 × 109 /l ved partus, blev der ikke observeret blødningskomplikationer hos hverken mødre eller børn uanset forløsningsmåde.

Mødre

Gennem graviditeten faldt det mediane trombocyttal med 23% fra 1. trimester til partus, men faldet var kun statistisk signifikant fra 1. til 2. trimester (p=0,042, Tabel 1 ). I dagene efter fødslen steg trombocyttallet kraftigt (p<0,0001), også i undergrupperne af behandlede og ikke-behandlede gravide (Tabel 1, Fig. 1 ). Herefter var der tendens til, at trombocyttallet faldt til samme niveau som i 1. trimester. Trombocyttallet lå generelt højere hos de splenektomerede gravide (Tabel 1, Fig. 1). Der var tendens til, at de syv kvinder, der fødte to gange i observationsperioden, havde lavere mediane trombocyttal i trimestrene gennem anden graviditet sammenlignet med første graviditet; omvendt var trombocyttallet i navlesnorsblod lavere i første graviditet.

Gravide, der fik behandling i svangerskabet, havde lavere trombocyttal i graviditeten (Tabel 1, Fig. 1) og signifikant flere blødningsmanifestationer (χ2 , p=0,011, data ikke vist) end ubehandlede gravide. Det mediane trombocyttal før start af behandling var 32×109 /l (20-43×109 /l). Der var ikke forskel mht. trombocyttallet i navlesnorsblod mellem den behandlede og den ubehandlede gruppe (p=0,99).

Der var ingen alvorlige maternelle blødningskomplikationer i dette materiale. 36% (16/44) af de gravide havde blødninger (syv petekkier, fem slimhindeblødning, fire både petekkier og slimhindeblødning). I svangerskaber, hvor mater havde blødningsmanifestationer, var der signifikant lavere mediant trombocyttal i graviditeten (p=0,013). Det mediane trombocyttal ved første blødningsepisode var 41×109 /l (17-59×109 /l).

Nyfødte

33% (13/39) havde trombocytopeni i navlesnorsblod. 14% (6/44) havde blødninger (én med fatal intrakraniel blødning efter chordocentese (intrauterin navlesnorsblodprøve) i 34. svangerskabsuge, fire petekkier, én med petekkier og blødningstendens efter blodprøvetagning). Et barn havde både alloimmun neonatal trombocytopeni (AINT) og ITP. To børn, der havde trombocyttal <50 ¥ 109 /l i navlesnorsblod, var uproblematisk født vaginalt.

Det mediane trombocyttal i navlesnorsblod for børn med blødninger var 13×109 /l (9-18×109 /l). Hos drenge var det gennemsnitlige trombocyttal i navlesnorsblod lavere end hos piger (p=0,023). Neonatale blødninger var ligeledes hyppigere hos drenge end hos piger (Tabel 2 ).

Trombocytnadir indtraf indtil syvende dag post partum.

11% (5/44) af de nyfødte var født af mødre, der tidligere havde født et barn med trombocytopeni; to af disse nyfødte havde svær trombocytopeni i navlesnoren på (henholdsvis 5 og 11×109 /l) og tre havde langvarig trombocytopeni (henholdsvis 60, 92 og 112 dage post partum). Det mediane trombocyttal i navlesnorsblod var 90×109 /l i gruppen af børn, som havde søskende med trombocytopeni sammenlignet med 189×109 /l i gruppen af børn, der ikke havde.

Ni børn, alle med trombocyttal <50×109 /l enten i navlesnor eller i post partum-perioden, fik behandling (to i.v. steroid, to i.v. K-vitamin, syv HDIVIG, seks trombocyttransfusion).

Der var en signifikant sammenhæng mellem trombocyttallet i navlesnor og såvel det maternelle trombocytnadir i 2. trimester (rs =0,49, p=0,0088) som det maternelle mediane trombocyttal i 2. trimester (rs =0,43, p=0,027). Blandt de kvinder, som i hele graviditeten havde trombocyttal >50×109 /l, fødte kun én et barn med trombocyttal <50×109 /l i navlesnorsblod.

Diskussion

Diagnostik og behandling af ITP i graviditeten er kontroversielle problemer (1, 3-5). De diagnostiske problemer er specielt afgrænsningen over for konsumerende trombocytopenier (dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), præeklampsi og HELLP-syndromet [hemolysis elevated liver enzymes low platelet counts]), samt over for gestationel trombocytopeni. Gestationel trombocytopeni er tilfældigt fundet, mild trombocytopeni (>70×109 /l) i 2. eller 3. trimester hos ellers raske gravide. Tilstanden ses hos 6-7%, skyldes formentlig blandt andet plasmaøgning i graviditeten og kræver ikke yderligere udredning eller behandling (3). Alloimmun neonatal trombocytopeni er en vigtig differentialdiagnose til ITP hos barnet. Hvor der ved ITP ses passage af autoantistoffer over placenta, ses der ved AINT alloantistoffer, opstået som følge af trombocytuforligelighed mellem mater og barn. AINT fører i modsætning til ITP hyppigt til alvorlig neonatal trombocytopeni (1, 3, 6, 7). De behandlingsmæssige problemer drejer sig især om indikationerne i relation til kendte risikofaktorer for neonatal trombocytopeni og om brugen af HDIVIG versus steroider.

Risikofaktorer

I overensstemmelse med tidligere studier af ITP i graviditeten blev der i dette arbejde fundet følgende risikofaktorer for perinatal trombocytopeni: tidligere fødsel af barn med trombocytopeni (7-9) og lavt maternelt trombocyttal i graviditeten. Der er i litteraturen generel enighed om, at der ingen relation er mellem moderens trombocyttal ved partus og trombocyttallet i navlesnorsblod (4, 6). Imidlertid er der holdepunkter for, at lavt maternelt trombocyttal i svangerskabet er en risikofaktor for trombocytopeni hos barnet (3, 10, 11). Denne opgørelse viser signifikant sammenhæng mellem maters trombocyttal i 2. trimester og navlesnorsblod. Som noget nyt peger vores opgørelse på, at drenge født af mødre med ITP har lavere trombocyttal i navlesnorsblod end piger.

Maternelle trombocytforhold

Nyere prospektive studier af trombocytforløbet i den normale graviditet peger på et trombocytfald fra 1. trimester til partus på ca. 11% (12, 13). I vores arbejde blev fundet et fald på 23% (Tabel 1). En række prospektive undersøgelser med meget få observationer beskriver trombocyttallet i post partum-perioden efter en normal graviditet; resultaterne er modstridende (13-15). Et nyere studium viser, at der efter både vaginal forløsning og sectio ses en trombocytstigning. Den er mest udtalt og længerevarende efter sectio, men ses også signifikant på ottendedagen efter vaginal forløsning. Stigningen forklares ved »reaktiv trombocytose«, som følge af fødselstraumet (16). I vores arbejde kunne ses en højsignifikant trombocytstigning fra partus til tredje dag post partum (Tabel 1, Fig. 1). Dette kunne være forklaret ved reaktiv trombocytose, men da stigningen sker så abrupt, tyder fundet på, at der i graviditeter med ITP er en tilstand med en delvist kompenseret hyperdestruktion/sekvestrering af trombocytter, som forskydes i forbindelse med forløsningen. Dette kan sammenlignes med den trombocytkinetik, der ses efter splenektomi (17, 18). Ved ITP-svangerskabet er det hyperdestruktive/sekvestrerende organ i så fald formentlig placenta (6, 17, 19).

Diagnose og behandlingsprincipper

Som anført er diagnostik og behandling af ITP i graviditeten kontroversiel (1). Risikoen for, at barnet får trombocytopeni, er lav men forøget ved tilstedeværelse af ovenfor nævnte risikofaktorer.

Behandling anbefales ikke ved trombocyttal >50×109 /l, medmindre der er blødningstendens, men altid ved trombocyttal <10×109 /l (1, 6). Der er ikke konsensus mht. førstevalgsbehandling. HDIVIG i 3-5-dages serier af dosis 0,4 g/ kg/dag anses af nogle som førstevalgsbehandling pga. de potentielle bivirkninger for både mater og foster ved behandling med steroid (20). Profylaktisk trombocyttransfusio n før forløsning anbefales ikke, hvis der er trombocyttal >30×109 /l og ingen blødningstendens, uanset forløsningsmåde (1, 3, 6).

Der anbefales vaginal forløsning, medmindre der er obstetrisk indikation for sectio, og det anbefales, at børnene følges klinisk og med kontrol af trombocyttal 3-4 dage post partum. Der foreligger ikke evidens for, at forløsning ved sectio er mere skånsom for barnet, og det anbefales ikke at udføre hverken chordocentese eller måling af trombocyttal i skalpblodprøver på børn af ITP-mødre (1, 6). Der er ikke konsensus mht. anbefalet forløsningsmetode hos mødre, der tidligere har født et barn med trombocytopeni, eller kvinder, der trods tidligere splenektomi udvikler trombocytopeni <50×109 /l (1).

Andelen af børn med trombocytopeni i vores arbejde var identisk med, hvad der er fundet i andre studier (3, 7).

Vores opgørelse tyder på, at børnene trods primært normale trombocyttal bør følges med trombocyttal indtil ca. syvende dag post partum og herefter, til trombocyttallet er normaliseret. Bortset fra dette er de i dette arbejde fremlagte, retrospektive data i overensstemmelse med ovennævnte anbefalinger.

Tine B. Mortensen, H:S Rigshospitalet, obstetrisk klinik, Juliane Marie Centret. E-mail: ruths@dadlnet.dk

Antaget den 7. februar 2002.

H:S Rigshospitalet, Juliane Marie Centret, obstetrisk klinik, og Finsencentret, hæmatologisk klinik, og

Statens Serum Institut, autoimmunafdelingen.