Fjerdegenerations-p-piller medfører større risiko for venøs tromboemboli end andengenerations-p-piller

P-piller (PP) består af ethinylestradiol (EE) (fraset et præparat med østradiolvalerat) samt gestagen og inddeles i generationer på baggrund af gestagentypen [1] (Tabel 1. Anvendelse af PP medfører en øget risiko for venøs tromboembolisk sygdom (VTE), som er ca. 50% større i det første år efter påbegyndt indtag end i de efterfølgende år, hvor risikoen aftager og forbliver konstant, men ikke når et niveau som hos baggrundsbefolkningen [4]. Risikoen for VTE er bl.a. relateret til EE, som øger den hepatiske syntese af prohæmostatiske proteiner [5]. EE-dosis blev derfor reduceret fra > 50 mikrogram til ≤ 35 mikrogram, hvilket medførte en mindre reduktion i risikoen [6, 7].

Gestagen alene øger ikke risikoen for VTE [3], men det får betydning i PP ved at udøve en nedsættende effekt på den samlede østrogenicitet for præparatet. I forsøg på at mindske bivirkninger er der udviklet mindre androgene gestagener, som medfører en øget østrogenicitet og dermed en øget trombogenicitet i de nyere generationer af PP [8].Dette underbygges i flere laboratoriestudier [9, 10], og en mulig forklaring kan være, at østrogeniciteten medfører en erhvervet aktiveret protein C-resistens [11].

Observationsstudier har vist, at tredjegenerations-PP er forbundet med større risiko for VTE end andengenerations-PP. Skift til andre former for hormonel kontraception som vaginalring og transdermal patch indebærer sammenlignet med andengenerations-PP også en højere risiko for VTE [12].

I denne artikel bliver den nyeste litteratur på området gennemgået med fokus på den risiko for VTE, der er forbundet med fjerdegenerations-PP.

MATERIALE OG METODER

Artiklen er baseret på litteratursøgning i MEDLINE og Embase med MeSH-termerne: venous thromboembolism, deep venous thrombosis, pulmonary embolism kombineret med MeSH subheadings: oral contraceptives, drospirenone, levonorgestrel, progestogens. Der er søgt frem til juni 2012. Kun engelsksproget litteratur er medtaget. Efter gennemlæsning af abstrakter blev der fundet 11 studier, som var relevante til gennemgang (Tabel 2).

RESULTATER

14. Dinger JC, Heinemann LA, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:344-54.

15. Seeger JD, Loughlin J, Eng PM et al. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007;110:587-93.

16. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009;339:b2921.

17. Dinger J, Assmann A, Mohner S et al. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study. J Fam Plann Reprod Health Care 2010;36:123-9.

18. Parkin L, Sharples K, Hernandez RK et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011;342:d2139.

19. Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011;342:d2151.

20. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011;343:d6423.

21. Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. Can Med Assoc J 2011;183:E1319-25.

22. Food and Drug Adminidsration, Office of Surveillance and Epidemiology. Combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of cardiovascular disease endpoints. FDA, 2011. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf (1. maj 2012).

23. Severinsen MT, Kristensen SR, Overvad K et al. Venous thromboembolism discharge diagnoses in the Danish National Patient Registry should be used with caution. J Clin Epidemiol 2010;63:223-8.

24. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002;65:187-96.

25. World Health Organization. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995;346:1575-82.

26. IRF retningslinjer. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/p-piller_og_venoes_tromboe… (1. maj 2012).

27. Institut for Rationel Farmakoterapi. Tromboemboliske bivirkninger ved p-piller. http://www.irf.dk/dk/nyheder/arkiv/tromboemboliske_bivirkninger_ved_p-p… (1. maj 2012).

28. http://www.dsog.dk/hindsgavl/pp-trombose_2011.pdfhttp://www.dsog.dk/hin… (1. maj 2012).

    
    
    
    
    
    
    

I syv studier har man fundet en øget risiko for VTE ved brug af fjerdegenerations-PP sammenlignet med andengenerations-PP [3, 16, 18-22]. I tre studier har man fundet samme risiko for alle PP [14, 15, 17]. I et studie sammenlignede man ikke med andre PP, men påpegede, som det første studie på området, en høj incidensrate for VTE ved anvendelse af fjerdegenerations-PP [13]. I Tabel 2 ses en oversigt over studierne. Flere af studierne har metodologiske problemer, der influerer på tolkningen af resultaterne.

DISKUSSION
Metodologiske problemer

Samme dosis af EE i PP er afgørende, når man skal vurdere, om gestagentypen har betydning, idet risikoen for VTE er relateret til EE-dosis [5]. Til trods herfor fremgår en klar dosisangivelse kun i nogle af de nyeste studier [18-20, 22]. I flere studier sammenlignes PP med forskelligt østrogenindhold [14, 15, 17].

I alle studierne tager man udgangspunkt i diagnosekoder, der kan være usikkert datamateriale til forskning, hvad enten de er indsamlet via administrative databaser fra hospitaler og almen praksis eller forsikringsdatabaser. Diagnosekoden bør bygge på validerede og ensartede diagnostiske kriterier for VTE, men disse varierer i studierne.

Pearce et al [13] benyttede ultralydskanning (UL) eller anden billeddiagnostik (uspecificeret) til at underbygge kliniske symptomer på VTE. Dinger et al [14] og Vlieg et al [16] anvendte kun forhøjet D-dimer, som har lav specificitet. Hos andre er diagnosekriterierne ikke specificeret [15, 21] eller benyttes inkonsekvent [17]. Food and Drug Administration (FDA) benytter venografi eller noninvasive test til at verificere diagnosen med, men medtager alligevel ikkevaliderede tilfælde, hvis VTE er hovedudskrivelsesdiagnosen. De ambulante diagnoser valideres kun for en del af studiepopulationen og vha. opstart af antikoagulans (AK)-behandling [22]. I to nye studier suppleredes AK-behandling med kravet om seponering af PP [18, 19].

Severinsen et al validerede udskrivelsesdiagnosen VTE fra det danske landspatientregister og påpegede, at kun 31% af VTE-diagnoserne hos patienter, der var tilset på skadestuer, kunne bekræftes. Hos kvinder, der var indlagt under diagnosen VTE, blev 71% af diagnoserne bekræftet. Diagnosen blev godkendt, hvis kliniske symptomer var underbygget af UL, venografi, ekkokardiografi, ventilationsperfusionslungeskanning eller computertomografi [23]. I studiet gennemgik man dog kun diagnoser hos patienter på ≥ 50 år og kun fra to tidligere amter i Danmark.

Lidegaard et al’s studier fra 2009 og 2011 bygger på VTE-diagnoser fra Landspatientregisteret. I 2009 valideredes diagnoserne ikke, men der henvistes til en tidligere validering fra 2002 [24]. I 2011 valideredes diagnosen med det danske lægemiddelregister og blev bekræftet med påbegyndelse af AK-behandling. Uafhængige læger validerede diagnosen ved journalgennemgang i en stikprøve på 200 cases og godkendte diagnosen, hvis to af førnævnte test var positive. De bekræftede diagnosen hos 76%, mens den var usikker, men sandsynlig hos 15%, og dokumenterede en 99% positiv prædiktiv værdi for en sand VTE, når man kombinerer kontrol af diagnosekoder med AK-behandling [20].

Eksponeringstiden for PP er vigtig, da risikoen for VTE falder med tiden [4, 25]. Sammenligning af korttidsbrug af fjerdegenerations-PP med langtidsbrug af andengenerations-PP kan føre til en overestimering af den relative risiko (RR) for VTE, der er forbundet med fjerdegenerations-PP [19]. Hos Lidegaard et al kan de 2% af brugerne af andengenerations-PP, der blev angivet som korttidsbrugere, have brugt PP i længere tid end brugerne af fjerdegenerations-PP havde, men med så få personer medfører det næppe betydende misklassifikation [3]. I Lidegaard et al’s nyeste studie undgås dette problem ved definering af en ny studieperiode, der begynder i 2001, hvor fjerdegenerations-PP kom på markedet i Danmark. Eksponeringstiden angives detaljeret med justering herfor [20]. Hos FDA og Gronich et al forlænges eksponeringstiden med seks uger, hvilket kan have ført til underestimering af risikoen for VTE [14, 21, 22].

I case-kontrol-studier kan cases med risikofaktorer for VTE (Tabel 3) ikke ekskluderes, uden at man indfører selektionsbias. En god matchning kræves, så fordelingen af potentielle konfoundere bliver ens i de sammenlignede grupper, men den er tvivlsom hos Seeger et al [15], og hos Vlieg et al er kontrolpersonerne ikke fra samme kildepopulation som casene [16]. Studiet bygger på spørgeskemaanalyser, hvor information om konfoundere kan være underlagt informationsbias [16].

Opfølgningsstudier anses for at være mere informative end case-kontrol-studier mht. justering for konfoundere, men i det ældste studie havde 95% af casene mindst en risikofaktor i forvejen; især overvægt og alder over 40 år [13].

Kort efter markedsføringstilladelse opstod der mistanke om, at fjerdegenerations-PP blev udstedt til adipøse kvinder pga. dets mulige gunstige bivirkningsprofil (mindre vægtøgning), hvilket medførte confounding by indication [13, 14]. I de nye studier findes samme gennemsnitlige body mass index (BMI) blandt brugere af hhv. anden- og fjerdegenerations-PP [14, 16, 18, 19]. Der er således ingen empirisk støtte for påvirkning af confounding by indication.

Dinger et al justerede for ni konfoundere, herunder BMI og varighed af brug, men manglede vigtige risikofaktorer som alder og kroniske sygdomme [17]. Lidegaard et al og FDA justerede ikke for BMI eller familiær disposition [3, 20, 22], men i andre studier, hvor der blev korrigeret for BMI som konfounder, fandt nogen forskel mellem risikoestimaterne før og efter justering [14, 16, 18, 21]. Manglende oplysninger om risikofaktorer forsøges hos Parkin et al korrigeret med matematiske beregninger, der dog øgede usikkerheden af risikoestimaterne [18].

Den høje forekomst af VTE, som blev påpeget af Pearce et al [13], har været forklaret med referral bias, da den risiko for VTE, der er forbundet med fjerdegenerations-PP, var meget omdiskuteret i medierne i studieperioden. Argumentet var, at lægerne henviste flere kvinder med selv uspecifikke symptomer på VTE, når de benyttede denne PP, men da andelen af bekræftede tilfælde af VTE var den samme blandt kvinder, der anvendte andengenerations-PP, som blandt kvinder, der anvendte fjerdegenerations-PP, spiller en sådan selektiv henvisning ingen praktisk rolle i Danmark [20]. Kvinder med disposition til VTE frarådes i dag at bruge fjerdegenerations-PP. Fremadrettet kan det indebære en underestimering af den risiko for VTE, der er forbundet med fjerdegenerations-PP, pga. en selekteret, raskere gruppe af brugere.

Der blev ikke fundet randomiserede, kontrollerede studier ved den systematiske gennemgang af litteraturen, kun observationsstudier med varierende styrke. Dette skyldes både, at en sjælden event fordrer store studiepopulationer, der gør studierne omkostningstunge og omfattende at udføre, og at det i praksis er svært at udføre blindede studier pga. af en vanskelig rekruttering af deltagere.

Størrelsen af studiet har afgørende betydning for validiteten af risikoestimaterne.

Hos Vlieg et al [16] udgjorde brugere af fjerdegenerations-PP kun 2% af 1.728 cases, hvilket ikke gav statistisk signifikante resultater (Tabel 2). Hos Parkin et al udgjorde fjerdegenerations-PP 15 ud af 61 cases, og studiet fik statistisk signifikante estimater, men med brede sikkerhedsintervaller [18] (Tabel 2).

Dinger et al havde en studiepopulation på 25 cases og 84 kontrolpersoner og opfyldte ikke egne powerberegninger, der krævede 500-700 cases og 2.000-2.800 kontrolpersoner for at udelukke en oddsratio (OR) på 2 [

17]. I 2007 lavede de en styrkeberegning, der viste, at 50.000 patienter med PP-eksponering på mindst 100.000 kvindeår ville være sufficient til at afvise en RR på 2 [14], et krav de fleste nye studier opfylder [3, 19-22].

Risiko i perspektiv

Den absolutte risiko for udvikling af VTE er hos 20-årige kvinder, der ikke benytter PP, 1-2 tilfælde pr. 10.000 kvinder pr. år [27]. Kvinder, der anvender PP, har tre gange øget risiko for VTE ved brug af andengenerations-PP [4], og i nyere studier har man fundet en seks gange øget risiko hos brugere af fjerdegenerations-PP sammenholdt med hos ikkebrugere [3, 17-20]. Til sammenligning er den absolutte risiko hos kvinder, der er i alderen 45-49 år og ikke benytter PP, øget med en faktor otte, og gravide har en 6-8 gange øget risiko [20, 27].

Det kan være vanskeligt at udregne en absolut risiko for VTE, da det er en multifaktoriel sygdom. Brugere af PP vil som alle kvinder være udsat for andre eksponeringer/risikofaktorer for VTE (Tabel 3), men selv om konfounding og bias aldrig kan udelukkes i observationsstudier, kan dette ikke forklare de viste forskelle i risikoen for VTE mellem brugere af anden- og fjerdegenerations-PP i de nyeste studier. Tværtimod vil konfounding generelt tendere til at underestimere snarere end at overestimere forskelle.

For PP-brugerne betyder det i praksis, at 2000 skal skifte fra fjerdegenerations-PP til andengenerations-PP for at forhindre et tilfælde af VTE pr. år [20].

Ændrede retningslinjer

En tredjedel af alle danske kvinder i alderen 15-44 år benytter PP [27] (Tabel 1). Mortalitetsraten for VTE er ca. 1%, men ikkefatale tilfælde kan have svære følger [28]. Hos unge, raske kvinder er alvorlige bivirkninger ikke acceptable og bør så vidt muligt undgås. Derfor anbefales PP med levonorgestrel (andengenerations-PP) med lavest mulige dosis af EE som førstevalgspræparat, medmindre specielle forhold gør sig gældende. Kvinder, der har anvendt tredje- og fjerdegenerations-PP i mere end et år, kan fortsætte med dette efter en individuel vurdering af risikofaktorer, men bør informeres om en øget risiko, såfremt de fortsætter med tredje- og fjerdegenerations-PP [26, 28].

KONKLUSION

VTE forbundet med anvendelse af fjerdegenerations-PP har været omdiskuteret. En kritisk gennemgang af litteraturen på området viser metodologiske problemer i flere ældre studier. I nyere mere valide studier genfindes en dobbelt så stor risiko for udvikling af VTE ved brug af fjerdegenerations-PP som ved brug af andengenerations-PP. Derfor anbefales det at benytte PP af andengeneration.

KORRESPONDANCE:Marlene Lunddal Krogh, Guldsmedgade 8A, 3., 8000 Aarhus C. E-mail: marlenelunddalkrogh@gmail.com

ANTAGET: 6. september 2012

FØRST PÅ NETTET: 12. november 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">

1. http://www.pro.medicin.dk (1. maj 2012).

2. http://www.medstat.dk (1. maj 2012).

3. Lidegaard O, Løkkegaard E, Svendsen AL et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b2890.

4. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001;323:131-4.

5. Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer progestins for contraception. Contraception 2010;82:410-7.

6. Vessey M, Mant D, Smith A et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study. BMJ 1986;292:526.

7. Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, et al. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol 1991;133:32-7.

8. Raps M, Helmerhorst F, Fleischer K et al. Sex hormone-binding globulin as a marker for the thrombotic risk of hormonal contraceptives. Journal of thrombosis and haemostasis: J Thromb Haemost 2012;10:992-7.

9. Tans G, Curvers J, Middeldorp S et al. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathways. J Thromb Haemost 2000;84:15-21.

10. Middeldorp S, Meijers JC, van den Ende AE et al. Effects on coagulation of levonorgestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. J Thromb Haemost 2000;84:4-8.

11. van Vliet HA, Winkel TA, Noort I et al. Prothrombotic changes in users of combined oral contraceptives containing drospirenone and cyproterone acetate. J Thromb Haemost 2004;2:2060-2.

12. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW et al. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10. BMJ 2012;344:e2990.

13. Pearce HM, Layton D, Wilton LV et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005;60:98-102.