Forebyggelse af infektioner hos patienter, der har kronisk inflammatorisk tarmsygdom og er i behandling med TNF-hæmmere

Crohns sygdom og colitis ulcerosa er kroniske inflammatoriske tarmsygdomme (IBD), der ofte debuterer hos yngre voksne og kendetegnes af et livslangt for-
løb ofte med stor indflydelse på det enkelte individs livskvalitet [1]. Patienter, der har aktiv IBD trods behandling med konventionelle immunmodulerende lægemidler, behandles med tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmere, dvs. monoklonale antistoffer mod det proinflammatoriske cytokin TNF-alfa, i form af infliximab, adalimumab eller golimumab (certolizumab pegol anvendes i visse tilfælde off label) [2]. TNF-hæmmere tåles generelt godt. En af de hyppigste bivirkninger, ud over infusions- og injektionsreaktioner, er forskellige typer af infektionssygdomme, som kan opstå eller reaktiveres på grund af TNF-hæmmernes generelle immundæmpende virkning [3]. Infektionerne kan være alvorlige og i visse tilfælde fatale. Dette er baggrunden for, at man i nationale og internationale kliniske retningslinjer anbefaler screening for latente infektionssygdomme forud for behandling med TNF-hæmmer, og at der i tilfælde af positive resultater af screeningsundersøgelser gives relevant behandling inden TNF-hæmmerbehandlingen igangsættes. Herudover anbefales forebyggende vaccinationer både inden behandlingen og løbende under TNF-hæmmerbehandlingen [4-6]. Sammenlignelige forhold er principielt gældende inden for andre sygdomme, hvor TNF-hæmmere anvendes, f.eks. reumatoid artritis og psoriasis.

Formålet med denne statusartikel er at redegøre for de nyeste kliniske retningslinjer herunder at diskutere den tilgængelige evidens for forebyggelse og behandling af infektionssygdomme som led i TNF-hæmmerbehandling af patienter med IBD.

BAKTERIELLE INFEKTIONER

Tuberkulose

Forekomsten af tuberkulose (tb) hos patienter, der er i TNF-hæmmerbehandling, er øget i forhold til forekomsten hos baggrundsbefolkningen (25 vs. 6,9/100.000/år) pga. øget risiko for reaktivering af latent tb-infektion [3, 4, 7]. Forløbet af aktiv tb under TNF-hæmmerbehandling er ofte aggressivt med ekstrapulmonal lokalisation og dissemineret sygdom [8]. Derfor anbefales rutinemæssig screening for latent tb inden behandling med TNF-hæmmer (Tabel 1). Patienter med latent eller aktiv tb behandles i et tværfagligt samarbejde mellem specialister. Der behandles med en langvarig antibiotikakur (f.eks. isoniazid), og hvis det er muligt, udsættes behandlingen med TNF-hæmmeren i ca. tre uger [4, 5].

Pneumokokker

Data tyder på, at patienter med IBD har øget risiko for at få sygdomme, der er forårsaget af pneumokokker [9], hvorfor man i kliniske retningslinjer anbefaler rutinemæssig vaccination herimod [4, 5]. Der anbefales herudover vaccination inden behandling med TNF-hæmmer, idet patienter, der er i kombinationsbehandling med TNF-hæmmer og konventionel immunsupprimerende medicin (f.eks. azathioprin eller metotrexat), vanskeligere opnår sufficient immunitet mod pneumokokker end patienter, der ikke er i behandling [5, 10].

Vaccinationsregimet mod pneumokokker er for nylig blevet ændret [5, 11], således at der først gives pneumokokvalent-13-konjugeret vaccine for at opnå langvarig immunologisk hukommelse og minimum otte uger herefter gives pneumokokvalent-23-polysakkaridvaccine (PPV23) for derved at opnå bredere serotypedækning [11]. Herudover anbefales patienter, der er i behandling med TNF-hæmmer, revaccination med PPV23 hvert femte år pga. manglende evidens for den immunologiske hukommelse, der er induceret med det nye vaccinationsregime [4, 5].

Andre bakterielle infektioner

I tillæg til ovenstående ses der øget hyppighed af en række andre bakterielle infektioner, f.eks. listeriose, salmonellose, legionellose og Clostridium-infektioner. Disse bakterier forårsager ikke latente infektioner, hvorfor der ikke screenes herfor inden TNF-hæmmerbehandling. Ved mistanke om bakteriel infektion under TNF-hæmmerbehandling anbefales hurtig diagnostik, relevant intervention og samtidig pausering af TNF-hæmmerbehandlingen [4, 5].

VIRALE INFEKTIONER

Hepatitis

Der er ikke fundet øget risiko for de novo-infektion med hepatitis A-, B- eller C-virus under TNF-hæmmerbehandling [12]. Imidlertid ses der øget risiko for reaktivering af latent hepatitis B (HBV) og et mere alvorligt forløb heraf under behandlingen [13]. Alle patienter screenes derfor for både latent og aktiv HBV forud for TNF-hæmmerbehandling (Tabel 1) [4, 5]. Behandling med TNF-hæmmer trods tilstedeværende HBV-infektion beror på en konkret individuel vurdering [4]. Eventuel antiviral behandling for kronisk HBV fortsættes i seks måneder efter ophør med TNF-hæmmerbehandling på grund af øget risiko for opblussen i HBV, især efter behandlingsophør [5].

HBV-vaccination inden TNF-hæmmerbehandling bør overvejes til alle HBV-seronegative patienter (Tabel 1) [4, 5]. Patienter, der har IBD og er i behandling med TNF-hæmmere, opnår ikke med sikkerhed immunitet ved brug af standard HBV-vaccinationsregime, men et accelereret dobbeltdosisregime har vist sig at være effektivt og kan overvejes [14]. Effekten af vaccinen kan afgøres ved måling af hepatitis B-surface-antistoffer.

Der foreligger ikke evidens for, at TNF-hæmmerbehandling øger risikoen for reaktivering af latent hepatitis C (HCV) [12]. Alligevel anbefaler man i kliniske retningslinjer rutinemæssigt screening for HCV (Tabel 1). Dette fordi kombinationen af HCV-infektion og konventionelle immunsupprimerende lægemidler kan forværre leverfunktionen yderligere. I tilfælde af aktiv HCV-infektion vurderes indikationen for samtidig behandling med TNF-hæmmer på individuel basis [4, 5].

Humant papillomvirus

Diagnosen IBD og monoterapi med TNF-hæmmere synes ikke at være risikofaktorer for udvikling af cervikale celleforandringer hos kvinder [15, 16]. Den samlede cancerrisiko ved monoterapi med TNF-hæmmer synes ikke at være øget, men der er tendenser til, at kombinationsterapi med TNF-hæmmer og henholdsvis konventionelle immunsupprimerende lægemidler (thiopuriner eller metotrexat) eller prednisolon øger risikoen [16, 17]. Kvinder, der har IBD og er i behandling med TNF-hæmmere, anbefales derfor som baggrundsbefolkningen at følge det nationale screenings- og vaccinationsprogram for cervixcancer (Tabel 1) [4, 5, 18].

Herpesvira

Varicella-zoster-virus (VZV)-infektion manifesterer sig klinisk som skoldkopper i tilfælde af primærinfektion, og som herpes zoster ved reaktiveringen af latent VZV. Blandt 30-årige er ca. 98% VZV-antistofpositive [19]. Skoldkopper under TNF-hæmmerbehandling ses sjældent, men såfremt det opstår, er der ofte et alvorligt forløb med disseminering og lokalisering til andre organer end huden [20]. Derfor anbefales screening og vaccination for VZV inden TNF-hæmmerbehandling (Tabel 1) [4, 5]. Da VZV-vaccinen består af levende svækkede virus, er den kontraindiceret under immunsuppressiv behandling med TNF-hæmmere, men den kan gives indtil tre uger før behandlingen. Hvis uvaccinerede, seronegative patienter bliver udsat for smitte, kan der anvendes passiv immunisering med anti-VZV-immunglobulin.

Herpes zoster forekommer forholdsvist hyppigt under behandling med TNF-hæmmere, og der opstår ofte senkomplikationer i form af postherpetiske neuralgier [21]. VZV-vaccinen beskytter ikke mod herpes zoster. En endnu ikke EU-godkendt vaccine er rettet specifik mod herpes zoster [22]. Ved symptomer på primær-
eller sekundærinfektion med VZV anvendes relevant antiviral behandling [5].

Infektion med de øvrige herpesvira ses også forholdsvis hyppigt hos immunsupprimerede patienter med IBD. Alle herpesvira kan forekomme som latente infektioner. Primærinfektion er ofte asymptomatisk eller med et mildt forløb også hos patienter, der er i TNF-hæmmerbehandling. Imidlertid er der øget risiko for reaktivering, og der ses et mere alvorligt forløb end hos immunkompetente personer [23]. Ved svære, aktive udbrud af herpesvirusinfektion behandles der med antivirale lægemidler, og TNF-hæmmerbehandlingen pauseres [5]. Der foreligger ikke evidens for, at behandling med TNF-hæmmere øger risikoen for Epstein-Barr-virus-associerede lymfoproliferative sygdomme [24]. I kliniske retningslinjer anbefaler man dog alligevel screening for denne virus (Tabel 1).

Influenzavirus

Der findes ingen data for hyppigheden af influenzatilfælde specifikt hos patienter, der er i TNF-hæmmerbehandling, men pga. den generelt forhøjede risiko for infektionssygdomme under behandlingen anbefales årlig vaccination mod sæsoninfluenza, hvilket er påvist at sikre sufficient immunitet [3-5, 25].

Humant immundefektvirus

Der screenes rutinemæssigt for infektion med humant immundefektvirus (hiv) inden TNF-hæmmerbehandling påbegyndes (Tabel 1). Dette fordi behandlingen kan øge risikoen for opportunistiske infektioner. Der
er ikke rapporteret om øget risiko for hiv-smitte under TNF-hæmmerbehandling, og trods begrænset evidens synes det at være sikkert at anvende TNF-hæmmere såvel som andre immunsupprimerende lægemidler til patienter, der har hiv og er i antiretroviral behandling [26].

DISKUSSION

Der er øget risiko for reaktivering af både latente virale og bakterielle infektioner samt for de novo-infektion med bakterier under TNF-hæmmerbehandlingen. Infektionssygdomme under TNF-hæmmerbehandling har ofte et aggressivt forløb. Screening og vaccination for infektioner før behandling med TNF-hæmmere og under behandlingen er vigtige redskaber i forebyggelsen af infektioner.

Trods mindre diskrepanser mellem danske og internationale kliniske retningslinjer, er der overordnet enighed om anbefalingerne (Tabel 1). Der mangler imidlertid »hård« evidens for den øgede risiko for infektionssygdomme under TNF-hæmmer-behandling og for effekten af forebyggende vaccinationer hos patienter med IBD. De kliniske retningslinjer er således baseret på forholdsvis få klinisk kontrollerede studier suppleret med caseserier samt ekstrapolering af data fra studier om andre kronisk immuninflammatoriske sygdomme og ekstrapolering af data fra studier om konventionelle immunsupprimerende lægemidler.

I de nuværende kliniske retningslinjer anlægges der en forholdsvis defensiv linje med en bred screenings- og vaccinationsstrategi. Denne pragmatiske patientorienterede tilgang er formentlig valgt ud fra en betragtning om, at det er relativt risikofrit at screene og vaccinere, og at de potentielle gevinster herved vurderes at være højere end de udgifter, der er forbundet hermed. Imidlertid er Danmark et lavendemisk område for flere af de infektionssygdomme, som man i de kliniske retningslinjer anbefaler forebyggelse mod, og der findes ikke relevante danske incidensrater. Herudover har patienterne formentlig vanskeligt ved at rejse et sufficient immunsvar ved flere af standardvaccinationsprogrammerne, hvorfor der efterspørges studier til belysning af optimale strategier herfor. Samlet er det således muligt at visse af de nuværende screenings- og vaccinationsanbefalinger er overflødige. Endelig er screening og vaccination omkostningstungt for såvel patienter som sundhedsvæsen. Det er ikke undersøgt, om disse interventioner samlet set er omkostningseffektive.

Internationale studier viser, at selv speciallæger i gastroenterologi har betydelige mangler i deres kendskab til og efterlevelse af screenings- og vaccinationsanbefalingerne [27]. Desuden er patienterne sjældent opmærksomme på anbefalingerne [28]. Barrierer for læger og patienters efterlevelse af kliniske retningslinjer er endnu sparsomt belyst. Det menes, at lægernes korte konsultationstid samt manglen på en klar ansvarsfordeling mellem specialister og generalister udgør vigtige begrænsninger for at sikre relevant formidling og efterlevelse [29]. Herudover er det muligt, at manglende evidens fører til en vis skepsis hos læger og derved potentielt manglende efterlevelse af anbefalingerne. Patienterne angiver, at manglende efterlevelse ofte skyldes mangel på information fra sundhedspersonalet og de betydelige økonomiske udgifter til vaccinationerne [30]. For at opnå optimal sammenhæng mellem kliniske retningslinjer og efterlevelse fra læger og patienter er det vigtig, at barrierer for både læger og patienter undersøges og adresseres. Vi er i færd med at afdække danske lægers og patienters holdninger til anbefalingerne herunder barrierer for efterlevelse. Dette med henblik på forbedret implementering af screenings- og vaccinationsanbefalinger under TNF-hæmmer-behandling af patienter med IBD.

Korrespondance: Katrine Risager Christensen.
E-mail: c_katrine@hotmail.com

Antaget: 17. september 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. november 2014

Interessekonflikter: