Forebyggelse af kolorektal cancer i hereditær non-polyposis kolorektal cancer - familier

Introduktion: Hereditær non-polyposis kolorektal cancer er dominant arvelig og livstidsrisikoen for kolorektal cancer er op mod 90% for genbærere. Koloskopiscreening reducerer forekomsten af kolorektal cancer med 62% og forebygger dødsfald heraf. HNPCC-registrets formål er at identificere og opspore hereditær non-polyposis kolorektal cancer-familier og iværksætte forebyggende undersøgelser.

Materiale og metoder: Resultatet af 703 forebyggende kolonundersøgelser hos 396 asymptomatiske risikopersoner fra 150 hereditær non-polyposis kolorektal cancer-familier er analyseret i forhold til antal undersøgelser, screenede personer og familiernes diagnose.

Resultater: Der blev diagnosticeret 31 kolorektale cancere og 140 adenomer hos 112 asymptomatiske personer. I en femtedel af de forebyggende undersøgelserne var der positivt fund, og knap en tredjedel af personerne fik diagnosticeret en asymptomatisk koloncancer eller et adenom.
77% af de fundne kolorektale cancere var i et lokalt stadie (Dukes' A og B).

Diskussion: I danske hereditær non-polyposis kolorektal cancer-screeninger fandt man neoplasi i 21% af undersøgelserne. De fundne kolorektale cancere var i et mere favorabelt Dukes' stadie end sporadiske kolorektale cancere og formentlig også end kolorektale cancere, der er fundet ved befolkningsscreeninger. Koloskopiscreening i hereditær non-polyposis kolorektal cancer-familier nedsætter risikoen for uhelbredelig kolorektal cancer og forebygger død heraf. Finske erfaringer viser op mod 25-45 gange større gevinst ved screening i hereditær non-polyposis kolorektal cancer-familier end ved befolkningsscreening. HNPCC-registret og de klinisk genetiske afdelinger iværksætter de forebyggende undersøgelser, men resultatet indrapporteres ikke automatisk til registeret. Uddybende evaluering af den nationale hereditær non-polyposis kolorektal cancer-screening kræver yderligere ressourcer til HNPCC-registret til indhentning af resultaterne.

Ætiologien ved kolorektal cancer (KRC) er heterogen, både miljø og genetiske faktorer spiller en rolle, og skønsmæssigt har op mod 20% af alle KRC en potentiel genetisk faktor (1, 2). Ideelt set kan 640 af de 3.200 årlige tilfælde af KRC i Danmark forebygges ved identificering og iværksættelse af forebyggende undersøgelser af genetisk disponerede personer. Tilstedeværelsen af KRC hos én førstegradsslægtning øger de øvrige familiemedlemmers livstidsrisiko for KRC 2-3 gange i forhold til baggrundsbefolkningens livstidsrisiko, og risikoen er 3-9 gange større hos personer med to førstegradsslægtninge med KRC (2-4). Hereditær non-polyposis kolorektal cancer (HNPCC) er en arveligt dominant sygdom, der primært medfører KRC. Tre til seks procent af alle KRC, svarende til 120-200 tilfælde årligt i Danmark, er betinget af HNPCC (5-8). Patienterne er unge, den mediane debutalder er under 45 år, og synkrone (9-22%) og metakrone tumorer er hyppige (kumulativt 17% og 40% efter henholdsvis 10 år og 20 år) (7, 8). Penetransen af KRC er meget høj, livstidsrisikoen hos genbærere er op mod 90% med størst risiko i aldersgruppen 40-60 år og med lavest risiko for kvinder (9, 10). Efter sporadisk KRC er femårsoverlevelsen 44%, men prognosen for KRC i HNPCC-familier er bedre (8, 9, 11). Den kumulerede femårsoverlevelse i Danmark er steget fra 49% til 61% efter 1990 i takt med større opmærksomhed, registrering, opsporing og iværksættelse af forebyggende undersøgelser (12).

Diagnosen HNPCC kan ikke stilles hos enkeltpersoner, men kun ved vurdering af om arveligt betinget tyktarmskræft forekommer i familien. Amsterdamkriterier er vedtaget til brug ved international forskning (Tabel 1 ), men de er for snævre til identificering af højrisikogruppen, der bør anbefales forebyggende koloskopi (12, 13).

Der er fundet mutation i fem forskellige gener, der er årsag til HNPCC (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 og PMS2). Den sygdomsfremkaldende mutation kan identificeres i mindre end halvdelen af de familier, der opfylder Amsterdamkriterierne, hyppigst i MLH1 og MSH2 (14). Diagnosen HNPCC må fortsat baseres på familieanamnese og klinisk genetisk vurdering af familiens stamtræ.

Skønsmæssigt er mellem 1:200 og 1:2.000 personer bærer af en HNPCC-mutation, hvilket svarer til mellem 2.500 og 25.000 genbærere i Danmark. I et finsk studie har man fundet mutationer i MLH1 eller MSH2 hos 2,7% af alle KRC-patienter, hvorved mutationsprævalensen estimeres til 1:740 (15). Ud fra dette estimat bør man kunne påvise HNPCC-mutation hos 6.750 personer i Danmark. Prævalensen af HNPCC skønnes at være dobbelt så stor, da genfejl højst kan påvises i halvdelen af familierne.

Regelmæssig koloskopi af asymptomatiske risikopersoner fra HNPCC-familier har reduceret forekomsten af KRC med 62% i forhold til hos risikopersoner, der ikke ønskede koloskopi (16).

Øget kendskab til HNPCC, registrering og opsporing giver mulighed for identificering og iværksættelse af forebyggende koloskopi hos denne højrisikogruppe for at reducere forekomsten af KRC ved successivt at fjerne adenomer.

Resultatet af forebyggende koloskopi i HNPCC-familier i Danmark fremlægges.

Materiale og metoder
Registrerede familier

Fra 1991 til medio 2001 har 730 familier været henvist til HNPCC-registret på formodning om HNPCC, eller de er blevet udredt på landets klinisk genetiske afdelinger og resultatet er blevet indberettet.

Efter rekvirering af dokumentation af cancerdiagnoser konstrueres og vurderes familiens stamtræ. Er Amsterdamkriterierne opfyldt, eller er HNPCC sandsynlig (Tabel 1), opspores risikopersonerne og anbefales det forebyggende undersøgelsesprogram (Tabel 2 ) enten ved en genetisk rådgivning eller per brev. Hos 234 familier var diagnosen HNPCC eller HNPCC-sandsynlig og de 2.005 risikopersoner i disse familier bør følge det anbefalede screeningsprogram.

Kolonundersøgelserne

Undersøgelserne foregår primært på landets kirurgiske afdelinger, men også hos praktiserende speciallæger. Resultatet bliver ikke systematisk indberettet til HNPCC-registret. Der har ikke været ressourcer til at undersøge, om de anbefalede undersøgelser gennemføres, og til systematisk at indhente resultatet. Af de indberettede kolonundersøgelser var 94% endoskopiske, resten blev foretaget med rektoskopi og røntgen af colon. Resultatet af undersøgelserne er analyseret i forhold til familiernes diagnose, og der er foretaget sammenligninger med Fishers eksakte test, 95% sikkerhedsgrænser.

Resultater
Familierne

Af de kolonundersøgelser, der er foretaget siden HNPCC-registrets start, kendes resultaterne for 396 asymptomatiske risikopersoner fra 150 familier ud af de 234 familier med diagnosen HNPCC eller HNPCC-sandsynlig. I 30 familier er der fundet en sygdomsfremkaldende mutation, 49 familier opfylder Amsterdamkriterierne, og i 71 familier er HNPCC sandsynlig, men Amsterdamkriterierne er ikke opfyldt.

Forebyggende koloskopi

Der er foretaget 703 forebyggende kolonundersøgelser på 396 asymptomatiske risikopersoner med et positivt fund ved 145 undersøgelser (21%) hos 112 personer (28%). Mediant var der foretaget en kolonundersøgelse per person (spændvidde: 1-10).

Man fandt 31 adenokarcinomer hos 25 patienter; 12 mænd og 13 kvinder, gennemsnitsalder: 56 år (spændvidde: 31-70 år). Seks patienter havde synkrone tumorer (23%). Elleve tumorer var Dukes' stadium A, 13 var stadium B og syv var stadium C. Fem af de syv tumorer i stadium C blev fundet ved første koloskopi. Enogtyve var lokaliseret oralt for venstre flexur. Syv patienter fik foretaget segmentær resektion, 16 fik foretaget kolektomi og ileorektal anastomose, og to fik foretaget proktokolektomi. Efter en gennemsnitlig observationstid på 28 måneder var 23 stadig i live.

Undersøgelser og familietyper fremgår af Tabel 3 . Der er signifikant flere positive resultater af undersøgelser (p = 0,02) i familier, der opfylder Amsterdamkriterierne, end i familier med påvist mutation, men ingen forskel på antal personer med positivt fund (p = 0,19). Der er ingen forskel på antallet af positive undersøgelser (p = 0,30) og personer med positivt fund (p = 0,10) i familier, hvor HNPCC er sandsynlig, og i familier, der opfylder Amsterdamkriterierne. Der er heller ikke forskel på antallet af positive undersøgelser (p = 0,29) og personer med positivt fund (p = 0,9) i familier, hvor HNPCC er sandsynlig, og familier med påvist mutation.

Der findes signifikant færre personer med KRC i familier, hvor HNCC er sandsynlig, end i familier, der opfylder Amsterdamkriterierne (p = 0,01), og i familier med påvist mutation (p = 0,0001).

Af de fundne KRC blev 77% diagnosticeret i et lokalt stadie (Dukes' A og B). I Tabel 4 er Dukes'-stadiet ved diagnosetidspunktet for sporadisk KRC sammenlignet med KRC, der er fundet ved befolkningsscreening og ved screening i danske HNPCC-familier.

Der blev fjernet 140 adenomer på 90 personer ved 120 endoskopier (Tabel 5 ). gennemsnitsstørrelsen var 5 mm (spændvidde: 2-40 mm), 33% var lokaliseret i højre colonhalvdel, 37% var tubulovilløse eller villøse, og 64% havde moderat eller svær dysplasi.

Diskussion

Ved koloskopiscreening af asymptomatiske HNPCC-patienter, findes positivt fund i ca. en femtedel af undersøgelserne og hos knap en tredjedel af de screenede personer. Prævalensen for cancer eller adenom er 13-34% ved undersøgelse af patienter med gastrointestinal blødning og betydelig lavere ved mere ukarakteristiske kolorektale symptomer (17). Koloskopiscreening på asymptomatiske HNPCC-patienter medfører derfor ikke et øget antal koloskopier med negativt fund. Der er en mulig bias i materialet med større tendens til indrapportering af positive fund til registret. Denne bias synes at være beskeden, idet der var positivt fund i 19% af koloskopierne hos 21% af personerne, der konsekutivt er fulgt på H:S Hvidovre Hospital (103 personer; 151 koloskopier).

Påvisning af en sygdomsfremkaldende genfejl kan opfattes som det ultimative bevis på, at HNPCC er arveligt betinget og ikke en tilfældig ophobning af KRC; mod forventning var der ikke flere positive fund i familier med påvist mutation. Der var færre KRC, men lige så mange positive fund i familier, hvor HNPCC er sandsynlig, som i familier med påvist genfejl, screeningen findes derfor velindiceret. En mulig forklaring kan være, at adenokarcinomudviklingen er langsommere i disse familier, hvilket måske også forklarer, at familierne ikke opfylder Amsterdamkriterierne. Afklaring af screeningseffekten hos de forskellige familietyper må afvente indhentning af alle screeningsresultater.

Knap 80% af de fundne KRC blev diagnosticeret i et lokalt stadie (Dukes' A og B); det er flere end blandt sporadiske KRC, og formentlig flere lokaliserede KRC end der bliver fundet ved befolkningsscreening (18, 19). Antallet af villøse og tubulovilløse adenomer var større, og dysplasigraden var mere udtalt end blandt patienter med sporadiske adenomer.

Det er essentielt at opnå fuldt overblik over colon til caecums bund, idet to tredjedele af de fundne KRC og en tredjedel af adenomerne er lokaliseret til højre colonhalvdel. Lykkes dette ikke initialt, anbefales det at gentage koloskopien eller supplere med røntgen af colon a.m Welin. Nationalt og internationalt anbefales det at foretage kolektomi og ileorektal anastomose ved coloncancer og proktokolektomi ved rectumcancer hos personer fra familier med HNPCC. Valget af operationstype er patientafhængigt, men det er tankevækkende, at 28% af de ved screening fundne KRC blev behandlet med segmentær colonresektion.

Incidensen af KRC i Danmark er stigende, og mortalitetsraten er høj (17). Screening for KRC er relevant for at reducere både incidensen og mortaliteten. Randomiserede, kontrollerede studier med befolkningsscreening for KRC, primært med undersøgelse af fæces for blod - Guaiacprøven Hemocult II - og evt. efterfølgende koloskopi har ikke reduceret forekomsten af KRC, men dødeligheden af KRC er reduceret med 15-30% (18, 19). Omregnet kan man ved befolkningsscreening forebygge død, der er betinget af KRC, hos 0,8-1,4 personer per 1.000 screenede i ti år. I HNPCC-familierne i Finland har man kunnet reducere forekomsten af KRC med 62% og forebygge død, der er betinget af KRC, hos 36 personer per 1.000 screenede med koloskopi i ti år stigende til 76 personer ved at fortsætte screeningen gennem 15 år (16, 20). Gevinsten ved screening i HNPCC-familier er således i størrelsesordenen 25-45 gange større end gevinsten ved befolkningsscreening. Sammenligninger af disse screeningsprogrammer skal tages med det forbehold, at målgruppen ved befolkningsundersøgelser er betydelig større, idet personer med HNPCC kun udgør 4-6% af hele KRC-populationen, og screeningsprogrammet for HNPCC-familier er mere intensivt. Der er imidlertid ingen tvivl om, at effekten af screening i en veldefineret højrisikogruppe er større end effekten af befolkningsscreening.

Uddybende evaluering af den nationale effekt af screening for KRC i HNPCC-familier og udarbejdelse af veldokumenterede rekommandationer er afhængig af tilførelse af ressourcer til resultatindsamling af de gennemførte screeninger.

Summary

Prevention of hereditary non-polyposis
colorectal cancer (HNPCC).

Ugeskr Læger 2003; 165: 221-5.

Introduction: Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) is a dominant inherited colorectal cancer syndrome, with lifetime risk up to 90% of developing colorectal cancer (CRC) for carriers of the genes. Screening with colonoscopy can reduce the CRC-rate by 62% and prevent CRC-deaths. The HNPCC-Register was established with the aim of identification and registration of Danish HNPCC-families and coordination of surveillance.

Materials and methods: The results of 703 colonic screenings in 396 asymptomatic individuals from 150 HNPCC-families were analysed and related to the family diagnosis.

Results: In 112 asymptomatic individuals, 31 colorectal cancers and 140 adenomas were diagnosed. Neoplasia was found in one fifth of the examinations and almost one third of the individuals developed an asymptomatic neoplasia which was detected by screening. At the time of the diagnosis, 77% of the colorectal cancers were localized (Dukes stage A or B).

Discussion: In Finland, screening for colorectal cancers in HNPCC-families prevents 25-45-fold more CRC-deaths compared to general population screening for colorectal cancer. The results of the Danish colonic HNPCC-screening reveal neoplasia in 21% of the examinations and the colorectal cancers found by screening were at a more favourable Dukes stage compared to sporadic CRC, and probably also CRC found by general population screening. The HNPCC-Register initiates surveillance together with the clinical genetic departments, but the results of the recommended colonic examinations are not automatically reported to the HNPCC-Register. To enable an in-depth investigation of the effect of CRC-screening in all Danish HNPCC-families, further financial resources should be allocated to the HNPCC-Register to collect the results.

Inge Bernstein, HNPCC-registret, gastroenheden, kirurgisk afsnit 435, H:S Hvidovre Hospital, Kettegårds Allé, DK-2650 Hvidovre.

Antaget den 20. september 2002.

H:S Hvidovre Hospital, kirurgisk afsnit 435, gastroenheden, HNPCC-registret.

Identificering, registrering, etablering og gennemførelse af forebyggende undersøgelser hos risikopersoner fra HNPCC-familier kan kun gennemføres ved et godt samarbejde mellem behandlende læger og registret. Mange enkeltpersoner og afdelinger har gennem årene ydet en stor indsats i arbejdet med HNPCC-familierne og gennemførelsen af de forebyggende undersøgelser, hvilket vi gerne vil takke for. En speciel tak for samarbejdet omkring identificering, diagnostik og etablering af forebyggende undersøgelser i HNPCC-familierne til de klinisk genetiske afdeling på Århus Kommunehospital, Vejle Sygehus, Odense Universitetshospital og H:S Rigshospitalet og de klinisk biokemiske afdelinger på Skejby Sygehus, Aalborg Sygehus og H:S Rigshospitalet samt HNPCC-projektet, Århus Amtssygehus.