Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med knoglemetastaser ved solide tumorer

Brystkræft, lungekræft og blærehalskirtelkræft er tre hyppige kræftsygdomme, der er karakteriseret ved høj forekomst af knoglemetastaser, som i mange tilfælde har et langstrakt klinisk forløb, og som er ledsaget af betydelig morbiditet og dermed udgør et stort sundhedsproblem. Bisfosfonater (BF) og denosumab (DS, et rekombinant humant monoklonalt immunglobulin G2-antistof) er medikamina, som har hæmmende virkning på normal og patologisk knoglenedbrydning. Stofferne virker ved at reducere aktiviteten og antallet af osteoklaster, og specielt BF udgør – vurderet på basis af adskillige randomiserede studier –
et veletableret terapeutisk tilbud til patienter med benigne metaboliske knoglesygdomme og maligne sygdomme. De vigtigste indikationer for BF ved maligne sygdomme er behandling af hyperkalcæmi og forebyggelse af komplikationer i forbindelse med knoglemetastaser (smerter, patologiske frakturer, tværsnitssyndrom, hyperkalcæmi, behov for stråleterapi mod knoglerne og behov for ortopædkirurgisk intervention). Internationalt betegnes disse hændelser som skeletrelaterede hændelser (skeletal related events, SRE). BF har været anvendt til behandling af knoglemetastaser i mere end 30 år [1, 2].

I 2011 nedsatte Danske Regioner et fagudvalg under Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) med henblik på at skabe grundlag for en na-tional strategi for forbyggende behandling af patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer med BF og/eller DS – samlet betegnet knogleantiresorptiva (KnAR). Formålet med nærværende arbejde, der er udarbejdet af dette fagudvalg, er – gennem systematisk litteratursøgning og metaanalyser – at tilvejebringe konsensus om forebyggelse af SRE hos pa- tienter med knoglemetastaser fra solide tumorer. Fagudvalget gennemgik randomiserede kontrollerede studier (RCT) med patienter med knoglemetastaser fra bryst-, blærehalskirtel- og lungekræft, hvor følgende lægemidler (administrationsform) er vurderet, enten mod placebo eller mod et andet relevant lægemiddel: DS (subkutant), clodronsyre (peroralt (p.o.)), ibandronsyre (p.o. og intravenøst (i.v.)), pamidronsyre (i.v.) og zoledronsyre (i.v.). En systematisk litteratursøgning i PubMed frem til maj 2012 blev gennemført ved at kombinere søgeord for de omfattede patienter med anførte lægemidler samt begrænsning til RCT. SRE, der blev vurderet som det mest relevante mål for effekt, er defineret som en SRE hos
en patient med verificeret knoglemetastase, og det sammensatte effektmål »forebyggelse af SRE« er reduktion i mindst én af følgende hændelser: smerter, patologiske frakturer, tværsnitssyndrom, malign hyperkalcæmi, behov for stråleterapi mod knoglerne og behov for ortopædkirurgisk intervention. For at belyse sikkerheden af forskellige lægemidler anvendtes effektmålet »ophør af behandling grundet bivirkninger«. Ud fra egnede publicerede studier udførte fagudvalget metaanalyser af effekt og bivirkninger for de enkelte KnAR. Effekt blev gennemgået separat for de tre kræfttyper, og bivirkninger blev behandlet i én samlet vurdering. Effekt og sikkerhed er illustreret med relative såvel som absolutte mål, i form af rela-tiv risiko (RR) og number needed to treat (NNT), for at undgå én SRE og for at ophøre behandlingen pga. bivirkninger.

Ved vurdering af kvaliteten af evidensen anvendtes GRADE-metoden, hvor flere veludførte randomiserede studier starter som high quality evidence, et forhold, der efterfølgende kan nedgraderes, hvis et eller flere kritiske forhold er til stede [3], herunder specielt de forhold, hvor man indirekte sammenligner effekt og sikkerhed uden at have head-to-head-komparative design [4]. Fagudvalgets anbefalinger tager udgangspunkt i den eksisterende evidens for lægemidlernes effekt og sikkerhed samt den overordnede kvalitet af evidensen. Dertil kommer stillingtagen til mere kvalitative forhold omkring værdier og præferencer, hvilket er forsøgt vurderet ud fra patientens perspektiv. På denne baggrund har fagudvalget formuleret anbefalinger for behandling med KnAR af patienter med knoglemetastaser fra de nævnte kræfttyper.

RESULTATER

Ved brystkræft påviste man i ti RCT’er [5-14], hvor der blev brugt BF vs. placebo, en signifikant reduktion i SRE på 18-47%, og DS reducerede signifikant hyppigheden af SRE sammenlignet med zoledronat [15]. Metaanalysen viste, at NNT for BF vs. placebo var 3,9-8,7, mens NNT for DS vs. zoledronat var 9,7 (Tabel 1). Ved blærehalskirtelkræft fandtes i ét af tre RCT [16-18] med zoledronat vs. placebo en signifikant reduktion i SRE på 25% svarende til en NNT på 9,0. DS var signifikant bedre til forebyggelse af SRE end zoledronat med en reduktion i SRE på 18% svarende til en NNT på 7,4 [19]. Randomiserede forsøg med patientmaterialer, der domineredes af patienter med lungecancer, viste, at zoledronat signifikant nedsatte risikoen for SRE sammenlignet med placebo [20]. Bedømt på måling af knoglemetabolismemarkører er der ikke forskel på effekten af ibandronat og zoledronat [21]. Ved sammenligning mellem DS og zoledronat reducerede DS hyppigheden af SRE med 16% [22], svarende til en NNT på 10,9 (Tabel 1).

Ved sammenligning af bivirkninger mellem de forskellige KnAR og sammenlignet med placebo var der ikke signifikant forskel på bivirkninger, der førte til frafald af behandling [5-9, 11, 15-19, 23, 30]. NNT for at forebygge behandlingsophør på grund af bi-virkninger fra BF sammenlignet med placebo var 3,3-40,0 patienter [5, 6, 8, 9, 18]. I et enkelt studie med patienter med blærehalskirtelkræft var der signifikant flere tilfælde af hypokalcæmi ved behandling med DS end ved behandling med zoledronsyre [19].

DISKUSSION

Målet med behandling med KnAR er at forhindre eller udskyde udvikling af en SRE. Mange RCT og metaanalyser har vist, at BF reducerer udviklingen af SRE og samtidig reducerer smerter og øger livskvaliteten hos patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer [2, 24, 25]. DS er et nyere middel, hvorfor evidensen ikke er så omfattende, men flere RCT viser, at DS synes mere effektiv til at reducere SRE end BF [26]. Der er ikke påvist forskelle mellem de enkelte BF mht. effekt og bivirkninger, men de adskiller sig med hensyn til administration, infusionsvarighed
og mulighed for p.o. formulering (clodronsyre og ibandronsyre). Præparatvalg bør derfor afhænge af almentilstand, nyrefunktion og behandlingslogistik, herunder arten af samtidig anden antineoplastisk behandling. Patienter med brystkræft kan tilbydes p.o. behandling, mens denne administrationsvej ikke er tilstrækkeligt belyst ved blærehalskirtel- og lungekræft. Præparatvalget er således en afvejning af logistiske forhold, således at en patient med brystkræft i peroral antineoplastisk behandling med fordel kan behandles med p.o. BF (clodronsyre og ibandronsyre). En patient med dyspeptiske gener er derimod ikke egnet til behandling med p.o. BF. Til patienter, der får i.v. antineoplastisk behandling, foretrækkes sædvanligvis parenteral administration. Grundet manglende evidens er det ikke muligt at tilbyde patienter med blærehalskirtel- og lungekræft p.o. behandling. Patienter med svært nedsat nyrefunktion (clearance < 30 ml/min) anbefales behandling med DS under kontrol af S-calcium jf. risiko for svær hypokalcæmi. For alle præparater gælder, at hypokalcæmi og D-vitaminmangel skal korrigeres inden behandlingens begyndelse.

BF indbygges i knoglematrix og har her en meget lang halveringstid, mens halveringstiden for DS er
ca. en måned (det indbygges ikke i knoglerne). Man kan derfor forvente en effekt af BF selv længere tid efter ophør af behandling. Behandling med DS bør fortsætte, så længe patienten forventes at have en rimelig restlevetid. BF har i foreliggende studier været givet i 1-2 år, og det er ikke klart, om man kan op-høre efter en vis periode eller øge doseringsintervallet. I studierne har årsagen til ophør med behandling oftest været sygdomsprogression eller tilbagetrækning af informeret samtykke. I dag anbefales fortsat behandling med BF trods sygdomsprogression i knoglerne, idet man formoder, at fortsat hæmning af osteoklastfunktionen nedsætter progressionshastigheden. Der foreligger ingen kliniske studier, der understøtter denne antagelse, og forholdene for DS er heller ikke undersøgt. Danske Regioner har etableret en forskningspulje på 80 mio. kr. over fire år til kliniske undersøgelser, hvor man specielt skal undersøge forhold, som man ikke kan forvente bliver afprøvet af medicinalindustrien, herunder varighed af behandling. RADS Fagudvalg for behandling af SRE med KnAR har med udgangspunkt i deres behandlings-vejledning med KnAR foreslået et studie, hvor man undersøger varigheden af behandling med knoglemodulerende lægemidler hos patienter med knoglemetastaser.

Alle BF og DS er forbundet med bivirkninger, og bivirkningsprofilen adskiller sig ikke væsentlig mellem de forskellige stoffer; dog forekommer risikoen for hypokalcæmi at være højere ved DS. BF er nefrotoksiske, og dosering bør derfor justeres i forhold til nyrefunktionen: Ved normal nyrefunktion (clearance over 60 ml/min) behandles med fuld dosis. Ved moderat nedsat funktion (clearance 30-60 ml/min) bør dosisreduktion ved i.v. infusion overvejes, og infusionsvarigheden forlænges, mens p.o. behandling sædvanligvis er sikker. Ved svært nedsat nyrefunktion (clearance < 30 ml/min) kan i.v. BF ikke anbefales. DS er dog uden påvist risiko for nyrefunktionspåvirkning, og dosisreduktion er ikke nødvendig. Erfaring med svært nedsat nyrefunktion er dog begrænset. Der er risiko for hypokalcæmi ved behandling med både BF og DS, og alle patienter anbefales at tage et calcium-/D-vitamin-tilskud. Ved både DS og BF er der i nyere studier rapporteret risiko for kæbenekrose i størrelsesordenen 1-2% efter to års behandling [26]. Tandlægebesøg bør overvejes før påbegyndelse af behandlingen, og god mundhygiejne bør opretholdes i hele behandlingsforløbet.

Korrespondance: Claus Kamby, Onkologisk Klinik, Finsencenteret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: claus.kamby@regionh.dk

Antaget: 14. november 2013

Publiceret på UgeskriftET.dk: 17. februar 2014

Interessekonflikter:

Taksigelser: Merete Chur Fischer, Amgros I/S takkes for kritisk, indholdsmæssig manuskriptversion. Oak Foundation og Frederiksberg Hospital takkes for delvis finansiel støtte.