Forebyggelse og behandling af cytomegalovirusinfektion hos gravide og nyfødte

Kongenit cytomegalovirusinfektion (kCMV) er den hyppigste medfødte infektionssygdom siden den globale indsats mod rubella [1, 2] og den hyppigste infektiøse årsag til sensorineuralt høretab, mental retardering, medfødt misdannelse og forsinket psykomotorisk udvikling i den vestlige verden [2, 3]. Alligevel er kendskabet og opmærksomheden blandt sundhedsfaglige lille og rådgivningen af gravide sparsom. I en nyligt publiceret konsensusartikel i The Lancet Infectious Diseases beskriver man sågar, at den manglende viden kan være medvirkende årsag til morbiditet og mortalitet [3]. Der foretages ikke screening for cytomegalovirus (CMV) blandt gravide, og nyfødte testes kun i beskedent omfang, hvorfor tidligt indsatte interventioner hos afficerede børn er begrænset.

Formålet med denne artikel er at beskrive behandlingsmuligheder og særligt forebyggelsesmuligheder, herunder hvad der foreligger af anbefalinger, som bør videreformidles til gravide.

PRÆVALENS OG ÆTIOLOGI

CMV tilhører herpesfamilien og findes hos inficerede livslangt latent i de hvide blodlegemer [4]. CMV kan udskilles i alle kropsvæsker i måneder til år efter primærinfektionen [3, 5]. Smitte forekommer ved direkte kontakt med virusholdige kropsvæsker [4-6]. En CMV-infektion kan være primær eller sekundær, hvor der i sidstnævnte tilfælde er tale om infektion med en anden CMV-stamme eller reaktivering af en latent infektion [7]. Prævalensen af seropositive danske kvinder i den fødedygtige alder er usikker. Den seneste opgørelse fra 1979 er baseret på en mindre, regional undersøgelse. Her var prævalensen 67-76% blandt 30-44-årige. Studiets alder begrænser i sig selv validiteten i dag [8].

Ved maternel infektion kan barnet smittes vertikalt in utero, perinatalt (under fødsel) eller postnatalt (ved amning). Smitte ved amning er især en risiko for børn, der er født før 32. gestationsuge, hvor de maternelle antistoffer begynder at komme over placenta [9].

Globalt er prævalensen af kCMV rapporteret til 0,2-2% (gennemsnitligt 0,64% i de industrialiserede lande) [3]. Forekomsten af kCMV i Danmark er i det danske studie fra 1979 estimeret til 0,4% [8]. I et nyligt publiceret finsk studie fandt man en prævalens på 0,2%. Forfatterne estimerede, at den lave prævalens skyldtes den generelle finske anbefaling om, at forældre skal undgå spytkontakt med deres børn for at mindske overførsel af streptokokinfektion fra forælder til barn [10].

10-15% af de børn, der fødes med CMV, er symptomatiske ved fødslen (Tabel 1) [1].

Halvdelen af disse er udviklingsmæssigt påvirkede [12], og 4% dør som følge af multiorgansvigt eller alvorlig neurologisk skade [11]. Hos 10-15% af de asymptomatiske nyfødte vil der udvikles sequelae senere i livet, særligt i form af sensorineuralt høretab [12] (Figur 1).

Sværhedsgraden af kCMV er associeret til gestationsalder ved maternel infektion, hvor risikoen for sequelae øges, jo tidligere i graviditeten infektionen erhverves. Omvendt er der størst risiko for vertikal smitte i slutningen af graviditeten [1, 7]. Risikoen for vertikal smitte af fosteret er 30-40% ved maternel primærinfektion og 1% ved maternel sekundærinfektion [13].

Risikoen for symptomatisk kCMV er ligeledes størst ved primærinfektion [7]. Dog er der stigende evidens for, at risikoen for især høretab er den samme ved primær og sekundær maternel infektion [1, 7, 13]. Sekundære CMV-infektioner er hyppige, og i USA er det estimeret, at mere end 75% af alle kCMV-tilfælde er forårsaget af sekundære infektioner [3].

UDREDNING

Udredning og diagnostik af CMV-infektion hos gravide kan være kompliceret som beskrevet i en nyligt publiceret artikel i Ugeskrift for Læger [14]. Nyfødte udredes med polymerasekædereaktion af spyt og urin [14]. Da tidlig påbegyndelse af behandling har betydning, er udredning af nyfødte med kCMV vigtig [3, 11] og bør ske, hvis barnet har en CMV-smittet mor, eller der er tegn på kCMV in utero eller ved fødslen (Tabel 1).

BEHANDLING

Maternel behandling og in utero-behandling

Der findes endnu ikke en veldokumenteret effektiv behandling af gravide med CMV-smitte, men der er forskning og udvikling i gang på området. Strategien rettes mod dels forebyggelse af vertikal smitte og dels forebyggelse og reduktion af sequelae hos smittede fostre.

Kun i få studier har man undersøgt effekten af behandling med CMV-specifikt hyperimmunglobulin (HIG) til forebyggelse af vertikal smitte, og evidensen er forsat usikker [13]. I et italiensk, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie fra 2014 inkluderede man gravide, der var i gestationsuge (GA) 5-26 og havde primær CMV, og randomiserede dem til placebo eller HIG. Medianintervallet mellem infektion og behandlingsstart var fem uger, og behandlingen blev givet hver fjerde uge. kCMV-raten var 30% i behandlingsgruppen vs. 44% i placebogruppen (p = 0,13) [15]. En tysk forskningsgruppe undersøgte i 2018 halveringstiden af HIG hos gravide og fandt, at den var langt kortere end tidligere antaget. I et ikkerandomiseret interventionsstudie behandlede de derfor 40 gravide, der var i GA 5-14 og havde primær CMV, med HIG hver anden uge. Yderligere fordoblede de dosis og havde et kortere interval mellem diagnose og behandlingsstart. I gruppen, der blev behandlet med HIG, fandt de en signifikant større reduktion i andelen af børn, der blev smittet ved fødslen, end i en historisk kohorte af børn af CMV-smittede gravide (n = 108), der ikke havde fået behandling [16]. Nye studier er på vej. Et dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret studie er i gang (Clinicaltrials.gov ID NCT01376778), og der har siden 2007 kørt et randomiseret europæisk multicenterstudie (EudraCT number: 2007-004692-19, clinicaltrialsregister.eu). Derudover skal man i et nyt randomiseret, dobbeltblindet fase 2-studie evaluere effekt og sikkerhed ved brug af valaciclovir til forebyggelse af vertikal smitte (Clinicaltrials.gov ID NCT02351102).

Behandling med HIG hos fostre, der er smittet med CMV, har i studier indikeret en effekt i form af reduceret progression af symptomer. Evidensen er sparsom for behandling med antivirale midler pga. risiko for toksiske og karcinogene bivirkninger [13].

På nuværende tidspunkt anbefales det således ikke at give rutinemæssig behandling til smittede gravide mhp. forebyggelse af vertikal smitte eller give behandling til smittede fostre [3].

Neonatal behandling

I et randomiseret, placebokontrolleret multicenterstudie fra USA og England har man fundet effekt af behandling med valganciclovir hos CMV-smittede nyfødte [17]. Primært med baggrund i dette studie anbefaler både konsensusgruppen i Lancet Infectious Diseases [3] og en europæisk konsensusgruppe [11] oral behandling med valganciclovir i seks måneder (indikationer i Tabel 2) mhp. bedring af høretab og generel udvikling. Behandlingen skal påbegyndes inden for den første levemåned [3, 11]. I Danmark følges de europæiske anbefalinger, og behandlingen gives flere steder. Intravenøst administreret ganciclovir har også vist signifikant effekt, men med tre gange højere risiko for neutropeni (19% for valganciclovir vs. 63% for ganciclovir) [3, 13]. Desværre er kCMV fortsat underdiagnosticeret, hvorfor børn, der ellers kunne tilbydes behandling, ikke identificeres i tide [13].

FOREBYGGELSE

Screening

I Danmark screenes der for medfødt høretab, fordi tidlige tiltag kan være afgørende for barnets udvikling [18]. Børn med asymptomatisk kCMV og sen debut af høretab bliver ikke identificeret ved denne screening. Screening af nyfødte for kCMV er omdiskuteret, og generel screening af gravide anbefales ikke. Dog bør gravide med mononukleosesymptomer udredes for CMV-infektion [3, 11].

Vaccine

Der er endnu ikke en effektiv og sikker vaccine til rådighed, men udviklingen er fremskreden, og forskellige vacciner kontrolleres p.t. i kliniske studier [19].

Smittekilder og risikogrupper

Små børn, som er seropositive, udskiller høje niveauer af CMV, særligt i urin og spyt [3, 20], og er den mest betydende CMV-smittekilde. Prævalensen af CMV-udskillelse hos raske børn i institution er højere end hos raske børn, der passes hjemme, og udskillelsen er størst hos de 1-2-årige. Blandt børn med kCMV udskiller omkring 80% cytomegalovira, hvilket er 4-7 gange mere end blandt raske børn [20].

Risikoen for at blive smittet med CMV er potentielt højere for kvinder, der arbejder i daginstitutioner eller på børneafdelinger, end for kvinder i andre erhverv. Flere epidemiologiske studier med kvinder, der arbejder med mindre børn, har tydet på en øget serokonverteringsrate og en øget prævalens af seropositive kvinder [21, 22]. I populationer af sygehuspersonale er der derimod ikke fundet højere serokonvertering end hos gravide generelt [22], hvilket kan skyldes deres opmærksomhed på generelle hygiejniske forholdsregler.

Der er også en betydende risiko for smitte i hjemmet. En amerikansk undersøgelse har bl.a. vist, at 30% af de seronegative mødre med børn under to år serokonverterede det første år, hvor barnet gik i daginstitution. Risikoen var størst, når børnene var under 20 måneder [23].

Forebyggende hygiejniske tiltag

Det er muligt at forebygge smitte med CMV. I en undersøgelse af CMV’s virulens fandt man, at CMV kunne overleve 0-6 timer uden for kroppen, afhængigt af det kontaminerede materiale [24]. Det er yderligere blevet påvist, at CMV forbliver på håndens overflade i minimum 15 minutter, men at både håndvask og sprit er effektivt til at fjerne levende virus [25]. Fundene understreger betydningen af god håndhygiejne.

To klyngerandomiserede studier fra hhv. 1996 [26] og 2004 [27] samt et fransk, prospektivt studie fra 2009 [28] har vist, at information om forebyggende tiltag (Tabel 3), hvor den gravide kvinde minimerer sin direkte kontakt med små børns spyt og urin, reducerede forekomsten af CMV-serokonvertering hos gravide. Metodiske problemer i disse studier ledte til et større italiensk observationelt interventionsstudie fra 2015, hvor man har fundet samme tendens med en serokonverteringsrate på 1,2% i interventionsgruppen mod 7,6% i observationsgruppen [29].

Anbefalinger i Danmark

I Sundhedsstyrelsens »Anbefalinger for svangreomsorgen 2013« nævnes ikke rådgivning af gravide mht. forebyggelse af smitte med CMV. Dog anbefales udredning af gravide for CMV ved sygdomstegn (mononukleoselignende symptomer) [30]. I Arbejdstilsynets vejledning for gravide og ammende (A.1.8-5 2002) gøres der opmærksom på risiko for smitte ved pleje af børn i førskolealderen i børneinstitutioner, og det anbefales, at gravide medarbejdere sikrer god håndhygiejne, især ved kontakt med brugte bleer, og at de ikke deler bestik eller mad med børnene. Arbejdstilsynets vejledninger henvender sig primært til arbejdsgivere og arbejdsmiljøorganisationer.

I hvilket omfang danske sundhedsfaglige, der har kontakt med gravide, rådgiver om CMV, er uvist. I syv studier fra andre vestlige lande (bl.a. Australien, USA, Frankrig og Italien) undersøgte man kendskabet til CMV blandt gravide og fandt i alle, at størstedelen af de gravide ikke kendte til eller blev informeret om CMV.
I fire studier har man undersøgt kendskabet blandt sundhedsfaglige, og også her var kendskabet til CMV beskedent [3].

KONKLUSION OG ANBEFALINGER

CMV er den hyppigste medfødte virussygdom, og den kan have alvorlige konsekvenser for barnet. Der findes endnu ingen vaccine mod CMV-infektion, og behandlingsmulighederne for et inficeret foster er begrænsede. Behandling af nyfødte med kCMV er mulig, men behandlingsvinduet er lille. Den bedste strategi til at mindske antallet af børn, der fødes med CMV og følger heraf, er forsat forebyggelse. Smitte med CMV kan forebygges med omhyggelig håndhygiejne og minimering af kontakt med spyt og urin, særligt fra børn i 1-3-årsalderen. Rådgivning om forebyggende tiltag har vist effekt på andelen af gravide, der smittes, men til trods for dette viser flere undersøgelser, at både gravide og sundhedsfaglige har beskeden viden om CMV. Særligt praktiserende læger og jordemødre bør have en større opmærksomhed på CMV og rådgive gravide om forebyggende tiltag (Tabel 3). Gravide kvinder, der arbejder i daginstitutioner, skal være ekstra opmærksomme på håndhygiejne. Passer den gravide kvinde børn med kCMV, vil vi anbefale at overveje henvisning til individuel risikovurdering på en arbejdsmedicinsk klinik.

Korrespondance: Annie Maria Kastrup.
E-mail: annie.maria.kastrup.01@regionh.dk

Antaget: 4. juni 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. juli 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelser: Bo Mølholm Hansen, Neonatalafsnittet, Børne- og Ungeafdelingen, Herlev Hospital, takkes for kommentarer til artiklen, særligt afsnittet om neonatalbehandling, og Charlotte Kvist Ekelund, Center for Føtalmedicin og Gravide, Obstetrisk Klinik, Rigshospitalet, takkes for kommentarer til artiklen, særligt afsnittet om in utero-profylakse og behandling.