Forekomst og behandling af seksuel dysfunktion ved hjertesygdom

Der er påvist en række sammenhænge mellem seksuel dysfunktion og hjertesygdom. Således inkluderer udvikling af seksuel dysfunktion og koronarsygdom et fælles mønster af risikofaktorer, nemlig alder, rygning, diabetes, hypertension og hyperkolesterolæmi. Desuden henledes opmærksomheden på, at flere af de præparater, der benyttes ved behandling af hjerte-kar-sygdom, kan medføre erektil dysfunktion hos mænd. Endelig bør det erindres, at medicinsk behandling af erektil dysfunktion kan være forbundet med forskellige kardiovaskulære bivirkninger.

Litteraturen viser, at mænd med koronarsygdom, hypertension eller diabetes har en op til fire gange større risiko for at udvikle erektil dysfunktion end aldersmatchede kontrolpersoner. Thiazider og betablokkere er de medikamenter, der hyppigst resulterer i erektil dysfunktion. De nuværende behandlingsmuligheder ved erektil dysfunktion er sikre og effektive hos det store flertal af patienter med hjerte-kar-sygdom. Imidlertid kan samtidig brug af nitrater og sildenafil være livstruende, hvorfor denne kombination er kontraindiceret.

Oprindelig har behandling af seksuel dysfunktion været et område for behandlere med urologisk, gynækologisk og psykologisk ekspertise. Inden for de seneste år er de relevante specialer imidlertid udvidet med blandt andet kardiologi. Årsagen hertil er dels den stigende erkendelse af et fælles risikofaktormønster ved koronarsygdom og seksuel dysfunktion, dels tilkomst af nye effektive behandlingstilbud til den mandlige variant af seksuel dysfunktion = erektil dysfunktion (ED) (1).

I denne oversigtsartikel vil der blive fokuseret på forekomsten af og årsager til seksuel dysfunktion hos patienter med hjertesygdom. Associationen mellem behandling med gængse hjertemedicinske præparater og ED vil blive belyst. Endelig vil kardiale risici og konkrete forholdsregler ved behandling af ED hos mænd med iskæmisk hjertesygdom (IHS) blive resumeret. Forekomsten af seksuel dysfunktion hos kvinder med hjertesygdom er i litteraturen kun sporadisk belyst og vil ikke blive diskuteret i denne oversigtsartikel.

Forekomst af ED ved hjertesygdom

Tilstanden defineres som »persisterende manglende evne til at opnå eller bevare en erektion, der er tilstrækkelig til at gennemføre seksuel aktivitet på tilfredsstillende vis« (2). Ætiologien bag ED kan være organisk eller psykogen. De fleste mænd over 45 år har mindst et organisk moment i deres ED, og dette er ofte vaskulær dysfunktion forårsaget af aterosklerose (3). Psykogene faktorer menes at have betydning i 10-30% af tilfældene og omfatter depression, ængstelse og bekymringer, altså mentale tilstande, som ofte optræder hos hjertesyge (4).

I Massachusettes Male Aging Study udspurgte man mænd i alderen 40-70 år og fandt en forekomst af ED på 52% (5). Mænd med IHS, diabetes og hypertension havde en fire gange så stor risiko for at udvikle ED som dem, der ikke havde disse sygdomme. I en niårsopfølgningsperiode var ED relateret til koronare risikofaktorer, inklusive rygning, hypertension, overvægt og kost (6). I en konsekutiv, australsk spørgeskemaundersøgelse fra almen praksis af 1.240 midaldrende mænd fandt man, at 40% havde ED i vekslende grad, heraf 19% »hele tiden« (7). Forekomsten af komplet ED steg med alderen og var associeret med hypertension, IHS, perifer karsygdom og diabetes. Patienter med IHS havde en sandsynlighed for komplet ED, der var 1,9 gange større end patienter uden IHS (7). Blandt patienter, der havde fået foretaget koronar bypasskirurgi, blev 57% bedømt som værende »overvejende impotente« (8). I et andet studie varierede forekomsten af ED fra 7% hos raske personer til 64% hos patienter, som havde haft akut myokardieinfarkt (AMI) (9). Andre undersøgelser har ligeledes vist en høj forekomst af ED hos patienter med AMI (44%) og arteriel hypertension (17-25%) (10, 11). Greenstein et al viste, at sværhedsgraden af ED var relateret til graden af koronarsygdom vurderet ved angiografi (12). Der er foreslået to mekanismer til forklaring af sammenfaldet imellem forekomsten af koronarsygdom og ED: 1) progressiv forsnævring (arteriosklerose) af de små arterier og/eller 2) endotelial dysfunktion inklusive nedsat komplians i arterierne til myokardiet respektive corpus cavernosum.

Associationen mellem kardiovaskulær medikamentel behandling og ED

En række hjertemedicinske præparater er associeret til udvikling af ED (13).

Hos mænd i behandling med bendroflumethiazid er der fundet en øget forekomst af ED (14). Andre har vist en sikker sammenhæng mellem ED og behandling med enten hydrochlorthiazid eller klortalidon (15, 16). Omvendt er der i flere studier ikke påvist nogen effekt af thiaziddiuretika på den seksuelle formåen (17-19). Spironolacton kan forårsage ED - og i øvrigt også nedsat libido og gynækomasti (20). Betablokkere har varierende farmakodynamiske profiler. Nogle er selektive for beta-1-receptorer, mens andre har en ikkeselektiv betablokerende effekt. Endelig findes der en tredje, nyere gruppe, som virker gennem en blokering af både alfa- og betareceptorerne. Hos patienter, der er i behandling med ikkeselektive betablokkere som propanolol, optræder ED hyppigere end hos placebobehandlede (21). Omvendt synes patienter, der er behandlet med selektive beta-1-blokkere som eksempelvis acebutolol og bisoprolol, ikke at have en øget forekomst af ED sammenlignet med ubehandlede patienter (16, 18, 22). Hos hypertensive patienter resulterer behandling med kalciumantagonisten amlodipin ikke i øget forekomst af ED sammenlignet med placebobehandling (16). ACE-hæmmere eksemplificeret ved enalapril har ikke effekt på den erektile funktion sammenlignet med placebo (16). I overkrydsningsstudier hvor enten ACE-hæmmeren lisinopril eller angiotensin II-receptorantagonisten valsartan blev sammenlignet med betablokkerbehandling (atenolol eller carvedilol), var den seksuelle aktivitet større hos de lisinopril- og valsartanbehandlede (23, 24). Resultaterne tyder således på, at ACE-hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister ikke er associeret til ED. Digoxinbehandling er fundet at være positivt associeret med ED (13, 25). Højt totalt plasmakolesterol og lavt HDL-niveau er forbundet med en øget forekomst af ED (26). Omvendt er ED anført som en hyppig bivirkning ved behandling af hyperlipidæmi med clofibrat eller gemfibrozil (13). Hvorvidt statinterapi influerer på ED er omdiskuteret, men på basis af foreliggende data, herunder 4S-undersøgelsen (27), forekommer det mest sandsynligt, at det snarere er de grundlæggende patologiske processer i arterierne end den medikamentelle behandling, der resulterer i ED.

Medfører behandling af ED en øget kardial risiko hos patienter med IHS?

De medicinske behandlingsalternativer ved ED omfatter peroral farmakoterapi (yohimbin, apomorfin, sil denafil) og selvinjektionsbehandling (phentolamin og alprostadil). Mekaniske og kirurgiske behandlinger vil ikke blive omtalt.

Yohimbin er et alkaloid, og det virker som en selektiv alfa-2-adrenerg receptorantagonist. Effekten på den erektile funktion er uafklaret (20, 28-30), men det skal noteres, at der i Lægemiddelkataloget 2002 står anført, at »kontrollerede undersøgelser har vist manglende effekt af yohimbin over for placebo«. I modsætning til de øvrige erektionsfremmende droger reducerer yohimbin ikke blodtrykket, og præparatet er fri for betydende bivirkninger ved brug af terapeutiske doser. Ved supraterapeutiske doser stiger blodtrykket, og hypertensive patienter synes at være mere sensitive over for denne pressoreffekt (31, 32). De kardiovaskulære bivirkninger omfatter palpitationer, takykardi, forvær-ring af angina og hypertension, alle bivirkninger som er reversible (28).

Apomorfin gives sublingualt og stimulerer centralt. Præparatet har været på det danske marked siden efteråret 2001. Kvalme, svimmelhed og synkoper synes at være de væsentligste bivirkninger, men patienterne restitueres hurtigt (33). Synkoperne er typisk forudgået af kvalme, opkastning, svedtendens og svimmelhed, hvorfor mekanismen muligvis er vasovagal. Efter bedste vurdering findes der for nærværende ikke data, som muliggør et kvalificeret bud på apomorfins sikkerhed og effekt hos patienter med IHS.

Sildenafil blev markedsført i Danmark i oktober 1998, og præparatet er det første af en forventelig række af selektive cGMP fosfodiesterase 5-hæmmere. Sildenafil medfører relaksation af glatte muskel-celler, vasodilatation, øget flow i penis og dermed erektion. Sildenafilbehandling resulterer i en forbigående reduktion i det systoliske blodtryk på 8-10 mmHg. Den maksimale hypotensive effekt indtræder en time efter indtagelsen, og blodtrykket er tilbage ved udgangspunktet efter fire timer. I forbindelse med introduktionen af sildenafil var der megen fokus på en mulig årsagssammenhæng imellem alvorlige hjertemanifestationer som AMI, pludselig død og indtagelse af sildenafil. Spørgsmålet er, hvorvidt en given klinisk hjertebegivenhed skyldes den underliggende hjertesygdom, sildenafil per se eller en kombination? Der foreligger nu ca. 80 kliniske studier, der omfatter mere end 11.000 patientår, og intet tyder på, at sildenafilbehandling i sig selv medfører en øget risiko for død eller AMI.

Blandt de nyere studier fortjener enkelte nærmere kommentarer. Herrmann et al målte sildenafils hæmodynamiske effekt hos mænd med svær koronarsygdom (34). Gennem invasiv måling viste forfatterne, at indtagelse af 100 mg sildenafil - fraset det forventede systoliske blodtryksfald på ca. 10 mmHg - ikke medførte signifikante ændringer i relevante systemiske, pulmonale eller koronare hæmodynamiske registreringer (34). I et nyere arbejde fra Mayo-klinikken bestemte man via et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret design effekten af sildenafil på symptomatologi, graden af myokardieiskæmi og den maksimale fysiske formåen hos mænd med definitiv eller formodet IHS (35). I alt 105 mænd fik foretaget arbejdstest to gange med samtidig ekkokardiografisk registrering af hjertets respons på belastning. En time forinden fik patienterne enten placebo eller 50-100 mg sildenafil peroralt. Det gennemsnitlige systoliske hvileblodtryk faldt signifikant efter sildenafil fra 135 til 128 mmHg vs. fra 135 til 133 mmHg efter placebobehandling. Nok så vigtigt påvistes ingen forskelle i andre vigtige parametre inklusive hjertefrekvens- og blodtrykstigning under belastning, den maksimalt opnåelige arbejdskapacitet samt graden af åndenød og angina pectoris. De ekkokardiografiske registreringer af hjertets pumpeevne og graden af myokardieiskæmi var ligeledes sammenlignelige efter behandling med placebo respektive sildenafil (35). Hos mænd med IHS og ED synes sildenafil således ikke at påvirke blodtilførslen til hjertet på ugunstig vis, ligesom præparatet ikke bringer patienterne i en »kunstig« fysisk tilstand, hvor de kan belaste deres hjerte uhensigtsmæssigt meget. Det skal understreges, at der for nærværende ikke foreligger solide, kontrollerede kliniske data vedrørende sikkerhed og effekt af sildenafil i alle grupper af hjertesyge (36). I Fig. 1 er de insufficient undersøgte patientkategorier specificeret.

Den kardilaterende virkning af nitrater forstærkes massivt ved samtidig brug af sildenafil. I en dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret undersøgelse af 15 mænd med stabil angina sammenlignede man effekten af langtidsvirkende nitrat plus sildenafil med placebo plus sildenafil (37). Det gennemsnitlige systoliske blodtryksfald i de to situationer var 52 mmHg respektive 25 mmHg, en forskel, der var signifikant, og som tvangfrit kan forklare nogle af de dødsfald, der oprindeligt blev beskrevet i relation til sildenafil. Kombinationsbehandling med sildenafil og præparater, der indeholder nitrater, er derfor kontraindiceret, og det gælder alle administrationsformer (Fig. 2 ). Internationale rekommandationer anbefaler et tidsinterval på mindst 24 timer imellem indtagelse af sildenafil og nitroglycerin - og vice versa (Fig. 1). Interaktionen vedrører ud over de etablerede nitrater også andre potentielle nitrogenoxid (NO)-kilder inklusive amylnitrat eller nitrit (poppers ), som lejlighedsvis bruges i homoseksuelle miljøer. Anæstesigassen nitrogenoxid (lattergas) udskilles uændret fortrinsvis via lungerne og omdannes ikke til NO. Denne bedøvelsesform kan derfor godt anvendes trods indtagelse af sildenafil.

Alfareceptorantagonisten phentolamin medfører erektion af penis gennem blokering af både alfa-1- og alfa-2-receptorer (20, 38). Phentolamin blokerer imidlertid også alfa-1- og alfa-2-receptorer i det systemiske kredsløb, og følgelig er hypotension den klinisk vigtigste bivirkning. Den hypotensive virkning kan efterfølges af en reflektorisk takykardi.

MUSE-investigatorerne samlede data fra kontrollerede studier og fandt, at seksuel aktivitet efter indtagelse af alprostadil transuretralt ikke synes at øge den kardiovaskulære risiko (39, 40). I behandlingsperioden havde patienter, som fik alprostadil, fem gange flere samlejer end placebogruppen. Samtidig var der kun halvt så mange kliniske, iskæmiske hændelser hos de patienter, der var behandlet med aktivt medikament som hos gruppen, der var behandlet med placebo. De kardiovaskulære bivirkninger omfatter hypotension (3,3%) og synkoper (0,4%) (13).

Summary

Incidence and treatment of sexual dysfunction in heart disease.

Ugeskr Læger 2002; 164: 4760-4.

Several links have been established between sexual dysfunction and heart disease. Indeed, many risk factors for developing sexual dysfunction are shared by coronary artery disease: age, smoking, diabetes, hypertension, and hypercholesterolaemia. It should also be borne in mind that in men several cardiac drugs are responsible for erectile dysfunction (ED). Lastly it should be remembered that treatment of ED may be associated with cardiovascular sideeffects.

Data from the literature show that men with coronary artery disease, hypertension or diabetes have an up to fourfold higher risk of developing ED than have age-matched controls. Thiazide diuretics and beta-blockers are the most common drugs that produce ED. Current therapies for ED are safe and effective in the large majority of patients with cardiovascular disease. However, the concomitant use of nitrates and sildenafil may be life-threatening, and nitrate therapy is therefore contra-indicated in patients taking sildenafil - and vice versa.

Hans Mickley, kardiologisk afdeling B, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense. E-mail: hans.mickley@dadlnet.dk

Antaget den 4. juni 2002.

Odense Universitetshospital, kardiologisk afdeling B.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 40 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatteren.