Forekomst, symptomer og diagnostik af tuberkulose i Danmark

Tuberkulose (tb) er den samlede betegnelse for infektioner forårsaget af Mycobacterium tuberculosis . Smitte sker ved inhalation af M. tuberculosis , som ved primærinfektion optages og opformeres i alveolære makrofager. Samtidig sker der spredning til regionale lymfeknuder og evt. hæmatogen spredning. Processen bremses immunologisk efter 6-8 uger, hvor der er udviklet granulomatøs inflammation omkring nogle få overlevende bakterier; en latent infektion.

Stadier af tuberkuloseinfektionen

Latent tb-infektion defineres som en infektion med M. tuberculosis, hvor der ikke er klinisk eller radiologisk tegn på aktiv sygdom, men positiv tuberkulinreaktion og/eller positiv interferon gammarelease assay (IGRA) hos immunkompetente personer [1].

Post primærsygdom betegner en latent infektion, som senere udvikles til aktiv tb [2].

Miliær tb er dissemineret tb, hvor flere organer er involveret, f.eks. lunger, knoglemarv, centralnervesystemet og abdomen. Der sker en hæmatogen spredning pga. nedsat modstandskraft hos den syge.

Forekomst af tuberkulose i Danmark

Antallet af tb-tilfælde i Danmark har været faldende siden 1998, hvor 550 tb-tilfælde blev anmeldt, til 377 tb-tilfælde i 2006. Ca. to femtedele af tb-tilfældene findes blandt etniske danskere og tre femtedele blandt indvandrere. Faldet er primært sket blandt indvandrere.

Set i forhold til den andel, som indvandrere og efterkommere udgør af den danske befolkning (ca. 8%), er forekomsten af tb hos denne gruppe meget højere end forekomsten hos etniske danskere, ca. 80 tilfælde pr. 100.000 pr. år mod ca. fire tilfælde pr. 100.000 pr. år.

Det drejer sig primært om indvandrere fra Afrika (især fra Somalia, som har verdens højeste forekomst af tb), Asien og fra Balkan; men også grønlændere, der bor i Danmark.

Hvem er i risiko for at blive smittet med tuberkulose?

Børn og immunkompromitterede smittes lettere end raske voksne og er i øget risiko for, at smitten progredierer fra latent til aktiv tb. Immunkompromitterede er f.eks. personer, der er hiv-positive eller har fået organtransplantation, er i behandling med antitumornekrosefaktor (TNF) α eller kortikosteroid > 15 mg/dag i > 2-4 uger, eller lider af malign sygdom. Ved analyse af DNA-mønstre fra M. tuberculosis er det påvist, at meget få indvandrere har smittet etniske danskere og omvendt.

I Danmark ses udvikling af tb pga. erhvervsmæssig smitte hos ca. én sundhedsperson pr. år.

Generelle tuberkulosesymptomer

Primærinfektionen er overvejende asymptomatisk. I sjældne tilfælde kan der optræde erythema nodosum. Miliær tb giver få eller ingen respiratoriske symptomer, men systemiske symptomer som feber, vægttab, nattesved, appetitløshed, anæmi og almen sygdomsfølelse. Tb kaldes også the great mimicker, idet tb-symptomerne kan ligne mange andre sygdomme.

Symptomer ved lungetuberkulose

Ved den hyppigst forekommende form for tb, post primærsygdom, er hoste det almindeligste symptom, og man bør altid overveje tb som differentialdiagnose ved persisterende hoste. Der er ofte ekspektoration, evt. med let hæmoptyse. Sygdommens debut kan være snigende eller relativt pludselig med et forløb, der initialt tolkes som svært behandlelig pneumoni.

Andre symptomer og fund tidligt i forløbet kan være pleuritissmerter og pleuraeffusion. Ved sekretion af M. tuberculosis i pleura kan der udvikles empyem. Ved langvarig, ubehandlet tb kan der udvikles luftvejsobstruktion og bronkiektasier pga. endobronkial fibrose. Ophelede kaviteter kan koloniseres med Aspergillus fumigatus , som kan give kraftig hæmoptyse.

Lungetuberkulose udgør ca. 90% af det samlede antal tb-tilfælde blandt etniske danskere og ca. 60% af antallet blandt indvandrere [3].

Symptomer ved ekstrapulmonal tuberkulose

Ekstrapulmonal tb, som specielt ses i lande med høj prævalens af tb, er hyppigst lokaliseret til lymfeknuderne, urinvejene, leddene/knoglerne, mave-tarm-kanalen, centralnervesystemet og huden, men alle organer kan afficeres.

Spredning til knogler sker hæmatogent, og columna er det hyppigst forekommende focus. Knogle- og/eller ledsmerter og feber er karakteristisk ved knogle-tb.

Glandel-tb ses hyppigst i hals- og mediastinalglandler med symptomer i form af hævelse og feber. Differentialdiagnostisk forekommer sygdomme som malignt lymfom, leukæmi og neoplasmemetastaser hyppigere end tb blandt befolkningen her i landet, men dyrkning for tb bør være en del af udredningsprogrammet hos patienter fra endemiske områder.

Andre typiske symptomer kan være sår i huden, fistler og tarmblødning ved tarm-tb, pareser, meningitissymptomer og krampeanfald ved tb i centralnervesystemet.

Tuberkulosediagnostik

Dyrkning af M. tuberculosis er i Danmark centraliseret på Statens Serum Institut.

Definitiv tb-diagnostik kræver principielt altid påvisning af M. tuberculosis fra relevant materiale (Tabel 1 ), men i en del tilfælde behandler man på baggrund af typiske kliniske og radiologiske fund. Årsager til manglende verifikation kan være diagnose tidligt i sygdomsforløbet, hvor antallet af bakterier er lavt, ingen eller få undersøgte prøver eller for lang transporttid [1].

Danske klinikere er ofte lang tid om at stille diagnosen ekstrapulmonal tb, da de ofte opfatter tb som synonymt med lunge-tb.

Tentativ diagnose stilles på baggrund af: positiv polymerasekærereaktion for M. tuberculosis , typiske histologiske forandringer (epiteloidcellegranulomer med central nekrose og evt. syrefaste stave), typisk klinik, en positiv tuberkulinhudtest (Mantouxtest), og en positiv IGRA (T-spot eller QuantiFERON-test).

Klassiske radiologiske forandringer ved lungetuberkulose

Ved primærinfektion kan røntgenbilledet være normalt, eller der kan ses hilær lymfadenopati med eller uden synligt lungeinfiltrat (Figur 1 ). Ved post primær tb findes infiltraterne hyppigst i over- eller i underlapperne. Der kan ses kavernedannelse, som tyder på aktiv sygdom, men de radiologiske forandringer er ikke patognomoniske. Forkalkninger tyder på forandringer af ældre dato, men udelukker ikke aktiv sygdom.

Ved miliær tb ses der typisk multiple, ensartede 1-2 mm store, hirsekornslignende nodul i overalt i lungevævet. Hos immunsupprimerede personer er atypiske røntgenfund hyppige.

En normal røntgenoptagelse af thorax hos en ikkeimmunsupprimeret person gør lunge-tb usandsynlig.

Dyrkning, mikroskopi og polymerasekædereaktione

Hvis røntgenoptagelse af thorax giver mistanke om lunge-tb, sendes tre ekspektoratprøver til Statens Serum Institut til dyrkning, mikroskopi og evt. PCR-undersøgelse. Derudover sendes der et ekspektorat til den lokale mikrobiologiske afdeling til hastemikroskopi.

Hvis patienten ikke ekspektorerer, foretages der ventrikelskylning, evt med gentagelse eller bronkoskopi med bronkoalveolær lavage .

Ved mistanke om ekstrapulmonal tb sendes prøver fra det relevante infektionsfocus (f.eks. lymfeknuder, pus, knogle, tarmslimhindebiopsier, cerebrospinalvæske etc.).

Dyrkning er tidligst positiv efter 2-4 uger, og negativt svar foreligger først efter otte uger pga. bakteriernes langsomme vækst. Dyrkning er en forudsætning for udførelse af resistensbestemmelse.

Prøverne må ikke tilsættes formalin, da det umuliggør dyrkning. Opdaterede anbefalinger vedr. prøvemateriale, forsendelse mv. findes på [4].

Ved PCR-undersøgelse påvises DNA fra M. tuberculosis, og prøven er således negativ ved infektion med atypiske mykobakterier. Prøven bestilles særskilt og anvendes på særlig indikation. Testen er positiv i 85% af de prøver, der senere bliver positive ved dyrkning (sensitivitet: 100% for mikroskopipositive prøver og 60% for mikroskopinegative prøver). PCR-undersøgelse er bedst valideret for pulmonale prøver (specielt ekspektorat) - dårligere for ekstrapulmonale prøver. Undersøgelsen anbefales ikke på blod/knoglemarv og fæces, da PCR-reaktionen ofte er hæmmet [5].

Metoden påviser DNA fra såvel levende som døde mykobakterier og er derfor ikke egnet til monitorering af behandlingseffekt.

Hvilke tuberkulosepatienter smitter og skal isoleres?

Det er udelukkende lunge-tb, som er smittefarlig, og for praktiske formål kun hvis der ved direkte mikroskopi påvises syrefaste stave i ekspektorat.

Jo mere man hoster, jo mere smitter man. Dog skal man have været i tæt kontakt med en smittefarlig person, for at det udgør en signifikant risiko (mindre end en meters afstand i mere end otte timer).

Ved mulig smitterisiko bør patienten isoleres, indtil der foreligger tre prøver med negativ mikroskopi, eller til patienten har været i relevant antituberkuløs behandling i 10-14 dage.

Indirekte test
Mantoux/tuberkulinhudtest

Ved Mantouxtesten kan man påvise cellulær immunitet, men de anvendte proteiner er ikke specifikke for M. tuberculosis.

Testen udføres ved at injicere 0,1 ml tuberkulinopløsning (to interntionale tuberkulinenheder) intrakutant.

Som injektionssted anbefales den midterste tredjedel af underarmens dorsalside. Det kræver betydelig rutine at sætte en korrekt Mantouxtest.

Aflæsning sker efter ca. 72 timer. Ved positiv reaktion er der induration med omgivende erytem. Indurationens størrelse udmåles uden medregning af erytemet.

Positive Mantouxtest-resultater omfatter: indurationsdiameter > 6 mm hos uvaccinerede og indurationsdiameter > 12 mm hos BCG-vaccinerede.

Mulige årsager til positive Mantouxtest-resultater er: latent infektion med M. tuberculosis, aktiv infektion med M. tuberculosis, infektion med atypiske mykobakterier og tidligere BCG-vaccination.

Mulige årsager til falsk negative Mantouxtestresultater er: visse virusinfektioner, cancer, sarkoidose og tidligere vaccination med levende virus (mæslinger, fåresyge og røde hunde (MFR)).

Interferon gamma release assays

IGRA er test baseret på en blodprøve, som inkuberes med M. tuberculosis -specifikke antigener. Hvis patienten huser M. tuberculosis, vil immunspecifikke T-celler producere gammainterferon, og mængden heraf bestemmes ved testen.

Mulige årsager til positive IGRA-resultater er: latent infektion med M. tuberculosis og aktiv infektion med M. tuberculosis.

Mulige årsager til falsk negative IGRA-resultater er: nylig smitte (for tidlig prøvetagning efter smitte, hvor der endnu ikke er udviklet cellemedieret immunitet) og immunsuppression hos patienten (for få eller defekte T-lymfocytter).

IGRA har høj specificitet for M. tuberculosis, da der ikke er krydsreaktion med tidligere BCG-vaccination, smitte med M. avium eller andre atypiske mykobakterier, fraset visse sjældne typer.

Et negativt resultat vil i de fleste tilfælde udelukke infektion med M. tuberculosis.

Anvendelse

Mantoux-test og IGRA anvendes primært til screening af kontakter som led i smitteopsporing og til diagnostik af latent tb hos personer, hvor der er indikation for profylaktisk behandling pga. eksisterende eller forestående immunsuppression (f.eks. TNF α-hæmmere).

De har derudover en plads som hjælpemiddel til diagnostik af aktiv, især ekstrapulmonal tb.

Blandt raske ikke-BCG-vaccinerede personer er der stor overensstemmelse mellem resultaterne af Mantouxtest og IGRA [6].

Til smitteopsporing blandt BCG-vaccinerede er IGRA særlig velegnet pga. en acceptabel sensitivitet (78-90%) [7] og betydelig højere specificitet end Mantouxtesten har.

Anmeldelse

Tb er individuelt anmeldelsespligtig. Meldepligten påhviler læger og laboratorier, og anmeldelsen skal ske skriftligt til Embedslægeinstitutionen og til Epidemiologisk Afdeling, Statens Serum Institut, på formular 1515, Anmeldelse af smitsomme sygdomme [6].

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Ole Hilberg, Lungemedicinsk Afdeling, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus C. E-mail: olehilbe@rm.dk

Antaget: 25. januar 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Seersholm N, Andersen PH, Andersen ÅB et al. Tuberkulosebekæmpelse i Danmark. Et nationalt tuberkuloseprogram, 2010. www.lungemedicin.dk (17. jan 2011).
2. Løkke A, Hilberg O, Seersholm N. Diagnostik af tuberkulose. København: Dansk Lungemedicinsk Selskab, 2009.
3. Thomsen VØ, Andersen PH. Tuberkulose 2008, Del II. Epi-Nyt 2009; uge 50.
4. www.ssi.dk/haandbog (17. jan 2011).
5. Pai M, Zwerling A, Menzies D. Systematic review: T-cell-based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: An Update. Ann Intern Med 2008;149: 177-84.
6. Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse nr. 1102 af 20. september 2007.
7. Brock I, Weldingh K, Lillebæk T et al. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: 65-9.